유전 및 가족 위험에 처한 건강한 젊은 여성의 Fenretinide

레티노이드는 전임상 모델에서 세포 성장, 분화 및 세포 사멸을 조절하는 역할이 인정되기 때문에 임상 시험에서 화학 예방 화합물로 연구되었습니다. 아폽토시스의 유도는 유방암 화학예방의 임상 시험에서 가장 널리 연구된 레티노이드인 펜레티나이드(4-하이드록시페닐레틴아미드, 4-HPR)의 독특한 특징으로, 유방 조직에 선택적으로 축적되고 독성이 매우 낮습니다. 2차 유방암을 예방하기 위한 펜레티나이드의 무작위 3상 임상시험의 15년 추적 조사 결과, 펜레티나이드가 2차 유방암 발병률을 17% 지속적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. 폐경기 상태에 따라 층화했을 때 분석 결과 폐경 전 여성의 두 번째 유방암이 통계적으로 유의미하게 38% 감소했으며 이 보호 효과는 최대 15년, 즉 치료 중단 후 10년 동안 지속되었습니다. 중요한 것은 여성이 젊을수록 펜레티나이드의 혜택 경향이 더 커져 40세 이하 여성의 경우 위험이 50% 감소한 반면 55세 이후에는 혜택이 사라졌다는 것입니다. 폐경 상태 또는 연령에 따른 펜레티니드의 다른 효과에 대한 한 가지 설명은 폐경 전 및 폐경 후 여성에서 순환 IGF-I의 다른 조절이며 폐경 전 대상에서만 IGF-I 수치가 감소하기 때문입니다.

젊은 여성의 두 번째 유방암에 대한 펜레티나이드의 보호 활동과 난소암(최소한 개입 동안 후자)에 대한 유사한 경향을 고려할 때, 생식계열 BRCA를 가진 사람과 같은 고위험에 있는 젊은 여성이 있는 것으로 보입니다. -1 및 2 돌연변이 또는 가족 위험이 높은 돌연변이는 이 레티노이드에 대한 추가 조사를 위한 이상적인 후보가 될 수 있습니다. 실제로 펜레티나이드는 BRCA-1 돌연변이 유방암 세포주의 성장을 억제하는 데 매우 효과적입니다. 2차 유방암의 감소는 1차 예방의 대리 마커일 수 있기 때문에, 펜레티니드의 유리한 효과는 유방암에 걸릴 위험이 높은 영향을 받지 않은 여성에서 1차 예방 시험에 대한 강력한 근거를 제공합니다.

중요하게도, 임상적으로 적절한 용량에서 펜레티나이드는 인간 및 쥐의 BRCA-1 돌연변이 암 세포에서 NO 매개 세포사멸을 유도하는 것으로 나타났으며, 이 능력에서 펜레티나이드는 BRCA-1 돌연변이 유방암 세포에 대한 페닐레틴아미드 유사체 중 가장 강력했습니다.

또한, 최근 연구에 따르면 4-HPR은 OVCA433 세포에서 proapoptotic 유전자의 발현을 상향 조절하고 IOSE(전암성) 세포 및 OVCA433 세포에서 돌연변이 BRCA 유전자를 하향 조절하여 난소 세포에서 유전자 발현을 조절하는 것으로 나타났습니다. 이는 전암세포에 대한 예방효과와 암세포에 대한 치료효과를 시사한다.

증가하는 증거는 서구 세계에서 증가하는 대사 증후군의 유병률과 유방암 발병 사이의 연관성을 유지합니다. 지방세포에서 분비되는 분자인 레티놀 결합 단백질 4(RBP4)는 혈액에서 레티놀에 대한 유일한 특이 수송 단백질이며 체질량 지수 증가, 허리-엉덩이 비율, 혈청 트리글리세리드. RBP4의 혈장 농도는 펜레티나이드를 투여하는 동안 레티놀과 비례하여 감소하는 것으로 알려져 있으며, 인슐린 저항성 비만 마우스에서 펜레티나이드에 의한 RBP4의 정상화는 인슐린 작용과 포도당 내성을 개선하는 것으로 나타났습니다.

악성 종양에 대한 다른 분자 바이오마커 후보 중에서 혈청에서 순환하는 무세포 DNA는 매우 유망합니다. 사멸 세포에서 방출되는 균일하게 절단된 DNA와 달리 죽은 암세포에서 방출되는 DNA는 크기가 다양합니다. 혈청 DNA 무결성 및 전체 DNA에 대한 더 긴 단편의 비율은 유방암 진행을 감지하는 데 임상적으로 유용할 수 있습니다. 자유 순환 DNA는 비침습적 접근 방식이며 질병이 없는 개인이 아닌 암 환자에게서 감지할 수 있기 때문에 조기 감지 바이오마커로 사용할 수 있는지 연구하는 것이 흥미로울 것입니다.

유방암 화학예방은 빠르게 발전하고 있으며 일차적 화학예방이 가능하다는 강력한 증거가 있습니다. 지금까지 보다 확립된 예방제는 SERM(선택적 에스트로겐 수용체 조절제)이며, AI(아로마타제 억제제)는 현재 폐경 후 인구에서 조사 중입니다. 이 모든 약물은 질병 발병의 호르몬 경로와 직접 관련이 있으며, 그 표적은 호르몬 반응성 종양으로 제한될 가능성이 높습니다. 타목시펜은 화학 예방제로서 큰 효과가 있지만 심각한 부작용이 있을 수 있는 반면, 랄록시펜은 특히 자궁내막암의 위험과 관련하여 더 나은 독성 프로필을 가질 수 있지만 폐경기 이후에만 테스트되었습니다. Fenretinide는 전임상 모델과 임상 시험 모두에서 몇 가지 우수한 특성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 특히, 난소에 대한 보호 효과 경향과 함께 유방암 피험자에 대한 3상 시험 화학예방 시험에서 입증된 장기간 효과는 매우 낮은 독성 프로필(주로 가역적인 피부 건조 및 발진 및 암순응 어려움)을 동반했습니다. , 종종 월간 주말 약물 중단으로 극복됩니다).

이러한 모든 특성으로 인해 펜레티나이드는 BRCA 1/2 돌연변이를 가지고 있거나 상당한 가족 위험이 있는 여성과 같이 조기 발병 유방암 및 난소암에 대한 감수성이 높은 젊은 건강한 여성 집단에서 화학 예방을 위한 탁월한 후보가 됩니다. 약물 활성은 아마도 호르몬 반응성에 의해 엄격하게 영향을 받지 않기 때문에 호르몬 비반응성 암에도 영향을 미칠 수 있으며 이는 특히 BRCA1 돌연변이 운반체의 경우 매우 유용할 수 있습니다.

부작용 및 독성: 약 20%의 피험자에게서 시각적 증상(암순응성 감소, 건조함 및 눈물 흘림)이 보고되었습니다. 이러한 증상은 중재 시작 시 더 자주 발생할 수 있으며 종종 치료 중단 없이 시간이 지나면서 회복되는 경향이 있습니다. 시각 장애를 최소화하기 위해 오랫동안 임상 연구에서 정기적인 월 3일 약물 중단이 채택되었습니다. 이 부작용은 많은 여성에서 관리 가능하고(특히 정기적인 3일 정학 후) 되돌릴 수 있지만, 어두운 적응 장애는 밝은 태양에서 어두운 터널이나 밤으로 운전하는 것과 같은 특정 상황에서 잠재적으로 위험할 수 있음을 기억해야 합니다. 운전.

피부 및 점막 건조, 소양증 및 두드러기와 같은 피부 질환은 피험자의 약 18%에서 감지될 수 있습니다. 경미한 위장관 증상은 환자의 약 13%에서 보고됩니다. 흥미롭게도 안구 표면 장애를 제외하고 다른 부작용의 발생률은 시간이 지남에 따라 감소하는 것으로 보이며 폐경 후 여성에서 훨씬 더 자주 발생합니다.

간 독성 및 혈중 지질 수치, 특히 트리글리세리드의 증가가 보고되었지만 문헌에 일관되지는 않습니다.

다른 레티노이드와 마찬가지로 펜레티나이드는 잠재적으로 기형을 유발할 수 있지만, 이용 가능한 연구에서는 시험관 내 및 생체 내에서 유전독성 효과가 없고 인간 배아에 저장되지 않는 것으로 나타났습니다.

따라서 잠재적으로 가임 여성을 치료할 때 적절한 피임 조치를 취해야 합니다.