Fenretinide in giovani donne sane a rischio genetico e familiare

I retinoidi sono stati studiati come composti chemiopreventivi negli studi clinici a causa del loro ruolo riconosciuto nella regolazione della crescita cellulare, differenziazione e apoptosi nei modelli preclinici. L'induzione dell'apoptosi è una caratteristica unica della fenretinide (4-idrossifenilretinamide, 4-HPR),(2) il retinoide più ampiamente studiato negli studi clinici di chemioprevenzione del cancro al seno per il suo accumulo selettivo nel tessuto mammario e la sua bassissima tossicità. Il follow-up di quindici anni di uno studio randomizzato di fase III sulla fenretinide per prevenire il secondo cancro al seno indica che la fenretinide ha indotto una riduzione duratura del 17% dell'incidenza del secondo cancro al seno. Quando stratificata per stato menopausale, l'analisi ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 38% dei secondi tumori al seno nelle donne in premenopausa e questo effetto protettivo persisteva fino a 15 anni, ovvero 10 anni dopo l'interruzione del trattamento. È importante sottolineare che più giovani erano le donne, maggiore era la tendenza del beneficio della fenretinide, con una notevole riduzione del rischio del 50% nelle donne di età pari o inferiore a 40 anni, mentre il beneficio scompariva dopo i 55 anni. Una spiegazione per i diversi effetti della fenretinide in base allo stato o all'età della menopausa è una diversa modulazione dell'IGF-I circolante nelle donne in premenopausa e in postmenopausa, con una riduzione dei livelli di IGF-I solo nei soggetti in premenopausa.

Quando si considera l'attività protettiva della fenretinide sul secondo carcinoma mammario nelle giovani donne e una tendenza simile sul carcinoma ovarico (quest'ultimo almeno durante l'intervento)(4, 5), sembra che le giovani donne ad alto rischio come quelle con BRCA della linea germinale -1 e 2 mutazioni o quelle con un alto rischio familiare possono essere candidati ideali per ulteriori indagini su questo retinoide. Infatti, la fenretinide è altamente efficace nell'inibire la crescita delle linee cellulari di carcinoma mammario BRCA-1 mutato. Poiché una riduzione del secondo tumore al seno potrebbe essere un marker surrogato della prevenzione primaria, un effetto favorevole della fenretinide fornisce un forte razionale per uno studio di prevenzione primaria in donne non affette ad alto rischio di tumore al seno.

È importante sottolineare che, a dosi clinicamente rilevanti, la fenretinide ha dimostrato di indurre l'apoptosi mediata da NO nelle cellule tumorali mutate BRCA-1 umane e murine, e in questa capacità la fenretinide era il più potente degli analoghi della fenilretinamide contro le cellule tumorali mammarie mutate BRCA-1.

Inoltre, studi recenti hanno dimostrato che 4-HPR modula l'espressione genica nelle cellule ovariche, con una sovraregolazione dell'espressione dei geni proapoptotici nelle cellule OVCA433 e una sottoregolazione dei geni mutanti BRCA nelle cellule IOSE (premaligne) e nelle cellule OVCA433. Ciò suggerisce un effetto preventivo nelle cellule precancerose e un effetto terapeutico nelle cellule tumorali.

Prove crescenti sostengono un legame tra la crescente prevalenza della sindrome metabolica nel mondo occidentale e l'incidenza del cancro al seno. La proteina legante il retinolo 4 (RBP4), una molecola secreta dagli adipociti, è l'unica proteina di trasporto specifica per il retinolo nel sangue ed è correlata ai componenti della sindrome metabolica, tra cui l'aumento dell'indice di massa corporea, il rapporto vita-fianchi, trigliceridi sierici. È noto che le concentrazioni plasmatiche di RBP4 diminuiscono proporzionalmente con il retinolo durante la somministrazione di fenretinide e la normalizzazione di RBP4 da parte di fenretinide nei topi obesi insulino-resistenti ha dimostrato di migliorare l'azione dell'insulina e la tolleranza al glucosio.

Tra gli altri biomarcatori molecolari candidati per i tumori maligni, il DNA libero da cellule che circola nel siero è molto promettente. A differenza del DNA uniformemente troncato rilasciato dalle cellule apoptotiche, il DNA rilasciato dalle cellule tumorali morte varia in dimensioni. L'integrità del DNA sierico e il rapporto tra frammenti più lunghi e DNA totale possono essere clinicamente utili per rilevare la progressione del cancro al seno. Poiché il DNA in libera circolazione è un approccio non invasivo e può essere rilevato in pazienti oncologici e non in individui liberi da malattia, sarà interessante studiare se può essere utilizzato come biomarcatore di diagnosi precoce.

La chemioprevenzione del cancro al seno è in rapida evoluzione e vi sono prove evidenti che la chemioprevenzione primaria sia possibile. Gli agenti preventivi più affermati finora sono i SERM (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni), mentre gli AI (inibitori dell'aromatasi) sono attualmente oggetto di studio nelle popolazioni in postmenopausa. Tutti questi farmaci coinvolgono direttamente il percorso ormonale della patogenesi della malattia e il loro bersaglio è molto probabilmente limitato ai tumori ormono-responsivi. Il tamoxifene ha grande efficacia come chemiopreventivo ma può avere gravi effetti collaterali, mentre il raloxifene può avere un profilo di tossicità migliore, soprattutto per quanto riguarda il rischio di cancro dell'endometrio, ma è stato testato solo in post menopausa. La fenretinide ha dimostrato di possedere diverse buone proprietà sia nei modelli preclinici che negli studi clinici. In particolare, l'effetto prolungato dimostrato nello studio chemiopreventivo di fase III nei soggetti con carcinoma mammario, unitamente a un trend di effetto protettivo sulle ovaie, è stato accompagnato da un profilo di tossicità molto basso (prevalentemente secchezza ed eruzioni cutanee reversibili e difficoltà di adattamento al buio , spesso superato da una sospensione mensile del farmaco nel fine settimana).

Tutte queste caratteristiche rendono la fenretinide un ottimo candidato per la chemioprevenzione in una coorte di giovani donne sane con un'elevata suscettibilità all'insorgenza precoce di carcinoma mammario e ovarico, come quelle portatrici di una mutazione BRCA 1/2 o con un rischio familiare significativo. Poiché le attività del farmaco probabilmente non sono strettamente influenzate dalla risposta ormonale, è possibile che possa avere effetto anche su tumori non responsivi agli ormoni, e questo può essere molto utile in particolare nel caso di portatori della mutazione BRCA1.

Effetti collaterali e tossicità: sintomi visivi (ridotta adattabilità al buio, secchezza e lacrimazione) sono stati riportati in circa il 20% dei soggetti. Questi sintomi possono manifestarsi più frequentemente all'inizio dell'intervento e tendono a riprendersi con il tempo spesso senza la necessità di interrompere il trattamento. Una sospensione regolare del farmaco di tre giorni/mese è stata adottata per lungo tempo negli studi clinici per ridurre al minimo il danno visivo. Sebbene questo effetto collaterale sia in molte donne gestibile (soprattutto dopo la sospensione regolare di tre giorni) e reversibile, è necessario ricordare che la compromissione dell'adattabilità al buio potrebbe essere potenzialmente pericolosa in determinate situazioni come guidare dal sole splendente in un tunnel buio o notte guida.

Disturbi dermatologici, come secchezza della pelle e delle mucose, prurito e orticaria possono essere rilevati in circa il 18% dei soggetti. Lievi sintomi gastrointestinali sono riportati in circa il 13% dei pazienti. È interessante notare che, con l'eccezione dei disturbi della superficie oculare, l'incidenza degli altri effetti avversi sembra diminuire con il tempo ed è significativamente più frequente nelle donne in postmenopausa.

La tossicità epatica e l'aumento dei livelli di lipidi nel sangue, in particolare i trigliceridi, sono riportati ma non in modo coerente in letteratura.

Come altri retinoidi, la fenretinide può essere potenzialmente teratogena, sebbene gli studi disponibili non mostrino effetti genotossici in vitro e in vivo e una mancanza di immagazzinamento nell'embrione umano.

Pertanto, quando si trattano donne potenzialmente fertili, devono essere adottate misure contraccettive appropriate.