遺伝的および家族的リスクのある健康な若い女性におけるフェンレチニド

レチノイドは、前臨床モデルでの細胞増殖、分化、アポトーシスの調節における役割が認められているため、臨床試験で化学予防化合物として研究されてきました。 アポトーシスの誘導は、フェンレチニド (4-ヒドロキシフェニルレチンアミド、4-HPR) (2) のユニークな特徴であり、乳房組織への選択的蓄積と毒性の非常に低いことから、乳がん化学予防の臨床試験で最も広く研究されているレチノイドです。 フェンレチニドの二次性乳がんを予防するランダム化第 III 相試験の 15 年間の追跡調査では、フェンレチニドが二次性乳がんの発生率を 17% 持続的に減少させたことが示されています。 閉経状態によって層別化すると、分析は、閉経前の女性における二次性乳がんの 38% という統計的に有意な減少を示し、この保護効果は最大 15 年間、つまり治療中止後 10 年間持続しました。 重要なことは、女性が若ければ若いほど、フェンレチニドの利益の傾向が大きく、40 歳以下の女性ではリスクが 50% 減少するという顕著な傾向がありましたが、55 歳以降は利益がなくなりました. 閉経状態または年齢に応じたフェンレチニドの異なる効果の 1 つの説明は、閉経前および閉経後の女性における循環 IGF-I の異なる調節であり、IGF-I レベルの低下は閉経前の対象でのみです。

若い女性の二次性乳癌に対するフェンレチニドの保護作用と、卵巣癌に対する同様の傾向 (少なくとも介入中の後者) を考慮すると (4, 5)、生殖系列 BRCA を持つ女性などのリスクの高い若い女性は、 -1 および 2 変異、または家族のリスクが高い変異は、このレチノイドに関するさらなる調査の理想的な候補となる可能性があります。 実際、フェンレチニドは、BRCA-1 変異乳癌細胞株の増殖を阻害するのに非常に効果的です。 二次乳がんの減少は一次予防の代理マーカーとなる可能性があるため、フェンレチニドの好ましい効果は、乳がんのリスクが高い非罹患女性における一次予防試験の強力な根拠となります。

重要なことに、臨床的に適切な用量で、フェンレチニドは、ヒトおよびマウスの BRCA-1 変異癌細胞で NO 媒介アポトーシスを誘導することが示されています。この能力において、フェンレチニドは、BRCA-1 変異乳癌細胞に対するフェニルレチンアミド類似体の中で最も強力でした。

さらに、最近の研究では、4-HPR が卵巣細胞の遺伝子発現を調節し、OVCA433 細胞ではアポトーシス促進遺伝子の発現がアップレギュレーションされ、IOSE (前悪性) 細胞および OVCA433 細胞では変異 BRCA 遺伝子がダウンレギュレーションされることが示されています。 これは、前癌細胞における予防効果と癌細胞における治療効果を示唆しています。

増加する証拠は、西洋世界におけるメタボリック シンドロームの有病率の上昇と乳がんの発生率との間の関連性を支持しています。 脂肪細胞分泌分子であるレチノール結合タンパク質 4 (RBP4) は、血液中のレチノールの唯一の特異的輸送タンパク質であり、ボディマス指数、ウエストとヒップの比率の増加など、メタボリック シンドロームの構成要素と相関しています。血清トリグリセリド。 RBP4の血漿濃度は、フェンレチニド投与中にレチノールに比例して減少することが知られており、インスリン抵抗性肥満マウスにおけるフェンレチニドによるRBP4の正常化は、インスリン作用と耐糖能を改善することが示されています。

悪性腫瘍の他の分子バイオマーカー候補の中でも、血清中を循環する無細胞 DNA は非常に有望です。 アポトーシス細胞から放出される均一に切断された DNA とは異なり、死んだ癌細胞から放出される DNA はサイズが異なります。 血清 DNA の完全性と総 DNA に対するより長い断片の比率は、乳癌の進行を検出するために臨床的に役立つ可能性があります。 自由循環 DNA は非侵襲的なアプローチであり、がん患者では検出できますが、無病の個人では検出できないため、早期検出バイオマーカーとして使用できるかどうかを研究することは興味深いでしょう.

乳がんの化学予防は急速に進化しており、一次化学予防が可能であるという強力な証拠があります。 これまでのところ、より確立された予防薬は SERM (選択的エストロゲン受容体モジュレーター) であり、AI (アロマターゼ阻害薬) は閉経後の集団で現在調査中です。 これらの薬はすべて、病気の病因のホルモン経路に直接関与しており、その標的はおそらくホルモン反応性腫瘍に限定されています。 タモキシフェンは化学予防剤として大きな効果がありますが、深刻な副作用がある可能性があります。ラロキシフェンは、特に子宮内膜がんのリスクに関して、より優れた毒性プロファイルを持っている可能性がありますが、閉経後にのみテストされています. フェンレチニドは、前臨床モデルと臨床試験の両方でいくつかの優れた特性を持つことが示されています。 特に、乳癌患者を対象とした第 III 相試験の化学予防試験で実証された長期にわたる効果は、卵巣に対する保護効果の傾向とともに、非常に低い毒性プロファイル (主に可逆的な皮膚の乾燥と発疹、および暗順応の困難) を伴っています。 、多くの場合、毎月の週末の薬の中断によって克服されます）。

これらすべての特徴により、フェンレチニドは、BRCA 1/2 変異を持っている人や家族に重大なリスクがある人など、早期発症の乳がんや卵巣がんに対する感受性が高い若い健康な女性のコホートにおける化学予防の優れた候補となっています。 薬物活性はおそらくホルモン応答性に厳密には影響されないため、ホルモン非応答性癌にも影響を与える可能性があり、これは特に BRCA1 変異キャリアの場合に非常に役立つ可能性があります.

副作用と毒性: 視覚症状 (暗順応性の低下、乾燥、流涙) が被験者の約 20% で報告されています。 これらの症状は、介入の開始時により頻繁に発生する可能性があり、多くの場合、治療を中止する必要なく時間とともに回復する傾向があります. 視覚障害を最小限に抑えるために、臨床研究では長い間、定期的な月 3 日の薬物懸濁液が採用されてきました。 この副作用は多くの女性で管理可能であり（特に定期的な 3 日間の休薬後）、元に戻すことができますが、明るい太陽から暗いトンネルや夜に運転するなどの特定の状況では、暗順応性障害が潜在的に危険である可能性があることを覚えておく必要があります。運転中。

皮膚や粘膜の乾燥、かゆみ、蕁麻疹などの皮膚疾患は、被験者の約18%で検出できます。 軽度の胃腸症状が患者の約 13% で報告されています。 興味深いことに、眼表面障害を除いて、他の悪影響の発生率は時間とともに減少するようであり、閉経後の女性でより頻繁に発生します.

肝臓毒性と血中脂質レベル、特にトリグリセリドの増加が報告されていますが、文献では一貫していません.

他のレチノイドと同様に、フェンレチニドは潜在的に催奇形性がある可能性がありますが、利用可能な研究では、in vitro および in vivo での遺伝毒性効果はなく、ヒト胚での貯蔵の欠如が示されています。

したがって、妊娠の可能性のある女性を治療する場合は、適切な避妊手段を採用する必要があります。