Fenretinide chez les jeunes femmes en bonne santé à risque génétique et familial

Les rétinoïdes ont été étudiés en tant que composés chimiopréventifs dans des essais cliniques en raison de leur rôle reconnu dans la régulation de la croissance cellulaire, de la différenciation et de l'apoptose dans des modèles précliniques. L'induction de l'apoptose est une caractéristique unique du fenrétinide (4-hydroxyphénylrétinamide, 4-HPR),(2) le rétinoïde le plus étudié dans les essais cliniques de chimioprévention du cancer du sein pour son accumulation sélective dans le tissu mammaire et sa très faible toxicité. Le suivi de quinze ans d'un essai randomisé de phase III sur le fenrétinide pour prévenir le deuxième cancer du sein indique que le fenrétinide a induit une réduction durable de 17 % de l'incidence du deuxième cancer du sein. Stratifiée selon le statut ménopausique, l'analyse a montré une réduction statistiquement significative de 38 % des seconds cancers du sein chez les femmes préménopausées et cet effet protecteur a persisté jusqu'à 15 ans, soit 10 ans après l'arrêt du traitement. Il est important de noter que plus les femmes étaient jeunes, plus la tendance des bénéfices du fenrétinide était grande, avec une réduction remarquable du risque de 50 % chez les femmes âgées de 40 ans ou moins, alors que les bénéfices disparaissaient après 55 ans. Une explication des effets différents du fenrétinide selon le statut ménopausique ou l'âge est une modulation différente de l'IGF-I circulant chez les femmes préménopausées et postménopausées, avec une réduction des taux d'IGF-I uniquement chez les sujets préménopausés.

Lorsque l'on considère l'activité protectrice du fenrétinide sur le deuxième cancer du sein chez les jeunes femmes et une tendance similaire sur le cancer de l'ovaire (ce dernier au moins pendant l'intervention)(4, 5), il semble que les jeunes femmes à haut risque telles que celles avec BRCA de la lignée germinale Les mutations -1 et 2 ou celles qui présentent un risque familial élevé peuvent être des candidats idéaux pour une enquête plus approfondie sur ce rétinoïde. En effet, le fenretinide est très efficace pour inhiber la croissance des lignées cellulaires de cancer du sein mutées BRCA-1. Étant donné qu'une réduction du deuxième cancer du sein pourrait être un marqueur de substitution de la prévention primaire, un effet favorable du fenrétinide justifie fortement un essai de prévention primaire chez des femmes non affectées à haut risque de cancer du sein.

Il est important de noter qu'à des doses cliniquement pertinentes, le fenrétinide a montré qu'il induisait l'apoptose médiée par le NO dans les cellules cancéreuses mutées BRCA-1 humaines et murines, et dans cette capacité, le fenrétinide était le plus puissant des analogues du phénylrétinamide contre les cellules cancéreuses du sein mutées BRCA-1.

De plus, des études récentes ont montré que le 4-HPR module l'expression des gènes dans les cellules ovariennes, avec une régulation à la hausse de l'expression des gènes pro-apoptotiques dans les cellules OVCA433 et une régulation à la baisse des gènes BRCA mutants dans les cellules IOSE (précancéreuses) et les cellules OVCA433. Cela suggère un effet préventif dans les cellules précancéreuses et un effet thérapeutique dans les cellules cancéreuses.

De plus en plus de preuves soutiennent un lien entre la prévalence croissante du syndrome métabolique dans le monde occidental et l'incidence du cancer du sein. La protéine de liaison au rétinol 4 (RBP4), une molécule sécrétée par les adipocytes, est la seule protéine de transport spécifique du rétinol dans le sang et est en corrélation avec les composants du syndrome métabolique, notamment l'augmentation de l'indice de masse corporelle, le rapport taille-hanches, sérum triglycérides. Les concentrations plasmatiques de RBP4 sont connues pour diminuer proportionnellement avec le rétinol pendant l'administration de fenretinide et la normalisation de RBP4 par le fenretinide chez les souris obèses insulino-résistantes a montré une amélioration de l'action de l'insuline et de la tolérance au glucose.

Parmi les autres candidats biomarqueurs moléculaires des tumeurs malignes, l'ADN acellulaire circulant dans le sérum est très prometteur. Contrairement à l'ADN uniformément tronqué libéré des cellules apoptotiques, l'ADN libéré des cellules cancéreuses mortes varie en taille. L'intégrité de l'ADN sérique et le rapport des fragments plus longs à l'ADN total peuvent être cliniquement utiles pour détecter la progression du cancer du sein. Étant donné que l'ADN en libre circulation est une approche non invasive et peut être détecté chez les patients cancéreux et non chez les individus indemnes, il sera intéressant d'étudier s'il peut être utilisé comme biomarqueur de détection précoce.

La chimioprévention du cancer du sein évolue rapidement et il existe des preuves solides qu'une chimioprévention primaire est possible. Les agents préventifs les mieux établis à ce jour sont les SERM (modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes), tandis que les IA (inhibiteurs de l'aromatase) sont actuellement à l'étude dans les populations ménopausées. Tous ces médicaments impliquent directement la voie hormonale de la pathogenèse de la maladie, et leur cible est très probablement limitée aux tumeurs hormono-sensibles. Le tamoxifène a un grand effet en tant qu'agent chimiopréventif, mais il peut avoir des effets secondaires graves, tandis que le raloxifène peut avoir un meilleur profil de toxicité, notamment en ce qui concerne le risque de cancer de l'endomètre, mais il n'a été testé qu'en post-ménopause. Le fenrétinide a montré qu'il possédait plusieurs bonnes propriétés à la fois dans les modèles précliniques et les essais cliniques. En particulier, l'effet prolongé démontré dans l'essai de chimioprévention de phase III chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, ainsi qu'une tendance à l'effet protecteur sur les ovaires, s'est accompagné d'un profil de toxicité très faible (principalement sécheresse et éruptions cutanées réversibles et difficultés d'adaptation à l'obscurité , souvent surmonté par une suspension mensuelle du médicament le week-end).

Toutes ces caractéristiques font du fenretinide un excellent candidat pour la chimioprévention dans une cohorte de jeunes femmes en bonne santé présentant une forte susceptibilité au cancer du sein et de l'ovaire précoce, telles que celles qui sont porteuses d'une mutation BRCA 1/2 ou qui ont un risque familial important. Étant donné que les activités médicamenteuses ne sont probablement pas strictement influencées par la réactivité hormonale, il est possible qu'elles aient également un effet sur les cancers qui ne répondent pas aux hormones, ce qui peut être très utile, en particulier en cas de porteurs de la mutation BRCA1.

Effets secondaires et toxicité : des symptômes visuels (diminution de l'adaptabilité à l'obscurité, sécheresse et larmoiement) ont été signalés chez environ 20 % des sujets. Ces symptômes peuvent survenir plus fréquemment au début de l'intervention et ils ont tendance à se rétablir avec le temps, souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Une suspension médicamenteuse régulière de trois jours/mois a été adoptée depuis longtemps dans les études cliniques pour minimiser les troubles visuels. Bien que cet effet secondaire soit gérable chez de nombreuses femmes (en particulier après la suspension régulière de trois jours) et réversible, il faut se rappeler que la déficience de l'adaptabilité à l'obscurité peut être potentiellement dangereuse dans certaines situations telles que la conduite d'un soleil éclatant dans un tunnel sombre ou la nuit. conduite.

Des troubles dermatologiques, tels que sécheresse de la peau et des muqueuses, prurit et urticaire, peuvent être détectés chez environ 18 % des sujets. Des symptômes gastro-intestinaux légers sont signalés chez environ 13 % des patients. Fait intéressant, à l'exception des troubles de la surface oculaire, l'incidence des autres effets indésirables semble diminuer avec le temps et est significativement plus fréquente chez les femmes ménopausées.

La toxicité hépatique et l'augmentation des taux de lipides sanguins, en particulier de triglycérides, sont signalées mais pas de manière cohérente dans la littérature.

Comme les autres rétinoïdes, le fenrétinide peut être potentiellement tératogène, bien que les études disponibles ne montrent aucun effet génotoxique in vitro et in vivo, et un manque de stockage dans l'embryon humain.

Ainsi, des mesures appropriées de contraception doivent être adoptées lors du traitement de femmes potentiellement fertiles.