Fenretinida em Mulheres Jovens Saudáveis ​​em Risco Genético e Familiar

Os retinóides têm sido estudados como compostos quimiopreventivos em ensaios clínicos devido ao seu papel reconhecido na regulação do crescimento celular, diferenciação e apoptose em modelos pré-clínicos. A indução de apoptose é uma característica única da fenretinida (4-hidroxifenilretinamida, 4-HPR),(2) o retinóide mais amplamente estudado em ensaios clínicos de quimioprevenção do câncer de mama por seu acúmulo seletivo no tecido mamário e sua toxicidade muito baixa. O acompanhamento de quinze anos de um estudo randomizado de fase III de fenretinida para prevenir o segundo câncer de mama indica que a fenretinida induziu uma redução durável de 17% na incidência do segundo câncer de mama. Quando estratificada por status de menopausa, a análise mostrou uma redução estatisticamente significativa de 38% de segundo câncer de mama em mulheres na pré-menopausa e esse efeito protetor persistiu por até 15 anos, ou seja, 10 anos após a interrupção do tratamento. É importante ressaltar que quanto mais jovens eram as mulheres, maior era a tendência de benefício da fenretinida, com notável redução de risco de 50% em mulheres com 40 anos ou menos, enquanto o benefício desaparecia após os 55 anos. Uma explicação para os diferentes efeitos da fenretinida de acordo com o estado da menopausa ou idade é uma modulação diferente do IGF-I circulante em mulheres na pré-menopausa e na pós-menopausa, com redução dos níveis de IGF-I apenas em mulheres na pré-menopausa.

Ao considerar a atividade protetora da fenretinida no segundo câncer de mama em mulheres jovens e uma tendência semelhante no câncer de ovário (o último pelo menos durante a intervenção)(4, 5), parece que mulheres jovens com alto risco, como aquelas com linhagem germinativa BRCA As mutações -1 e 2 ou aquelas com alto risco familiar podem ser candidatos ideais para uma investigação mais aprofundada sobre esse retinóide. De fato, a fenretinida é altamente eficaz na inibição do crescimento de linhas celulares de câncer de mama com mutação BRCA-1. Uma vez que a redução do segundo câncer de mama pode ser um marcador substituto da prevenção primária, um efeito favorável da fenretinida fornece uma forte justificativa para um estudo de prevenção primária em mulheres não afetadas com alto risco de câncer de mama.

É importante ressaltar que, em doses clinicamente relevantes, a fenretinida demonstrou induzir apoptose mediada por NO em células cancerígenas humanas e murinas com mutação BRCA-1 e, nessa capacidade, a fenretinida foi o mais potente dos análogos da fenilretinamida contra células de câncer de mama com mutação BRCA-1.

Além disso, estudos recentes mostraram que o 4-HPR modula a expressão gênica em células ovarianas, com uma regulação positiva da expressão de genes pró-apoptóticos em células OVCA433 e uma regulação negativa de genes BRCA mutantes em células IOSE (pré-malignas) e células OVCA433. Isso sugere um efeito preventivo em células pré-malignas e um efeito de tratamento em células cancerígenas.

Evidências crescentes sustentam uma ligação entre o aumento da prevalência da síndrome metabólica no mundo ocidental e a incidência de câncer de mama. A proteína de ligação ao retinol 4 (RBP4), uma molécula secretada pelos adipócitos, é a única proteína de transporte específica para o retinol no sangue e se correlaciona com os componentes da síndrome metabólica, incluindo aumento do índice de massa corporal, relação cintura-quadril, triglicerídeos séricos. Sabe-se que as concentrações plasmáticas de RBP4 diminuem proporcionalmente com o retinol durante a administração de fenretinida e a normalização de RBP4 por fenretinida em camundongos obesos resistentes à insulina demonstrou melhorar a ação da insulina e a tolerância à glicose.

Entre outros candidatos a biomarcadores moleculares para tumores malignos, o DNA livre de células circulando no soro é muito promissor. Ao contrário do DNA truncado uniformemente liberado de células apoptóticas, o DNA liberado de células cancerígenas mortas varia em tamanho. A integridade do DNA sérico e a proporção de fragmentos mais longos para o DNA total podem ser clinicamente úteis para detectar a progressão do câncer de mama. Como o DNA de circulação livre é uma abordagem não invasiva e pode ser detectado em pacientes com câncer e não em indivíduos livres da doença, será interessante estudar se ele pode ser usado como um biomarcador de detecção precoce.

A quimioprevenção do câncer de mama está evoluindo rapidamente e há fortes evidências de que a quimioprevenção primária é possível. Os agentes preventivos mais estabelecidos até agora são os SERMs (moduladores seletivos do receptor de estrogênio), enquanto os AIs (inibidores de aromatase) estão atualmente sob investigação em populações pós-menopáusicas. Todas essas drogas envolvem diretamente a via hormonal da patogênese da doença, e seu alvo é provavelmente limitado a tumores responsivos a hormônios. O tamoxifeno tem grande efeito como agente quimiopreventivo, mas pode ter efeitos colaterais graves, enquanto o raloxifeno pode ter um melhor perfil de toxicidade, principalmente no que diz respeito ao risco de câncer de endométrio, mas foi testado apenas na pós-menopausa. A fenretinida demonstrou possuir várias boas propriedades, tanto em modelos pré-clínicos quanto em ensaios clínicos. Em particular, o efeito prolongado demonstrado no ensaio quimiopreventivo de fase III em pacientes com câncer de mama, juntamente com uma tendência de efeito protetor nos ovários, foi acompanhado por um perfil de toxicidade muito baixo (principalmente ressecamento e erupções cutâneas reversíveis e dificuldades de adaptação ao escuro , muitas vezes superado por uma suspensão mensal da droga no fim de semana).

Todas essas características tornam a fenretinida uma excelente candidata para quimioprevenção em uma coorte de mulheres jovens saudáveis ​​com alta suscetibilidade ao câncer de mama e ovário de início precoce, como aquelas que carregam uma mutação BRCA 1/2 ou têm um risco familiar significativo. Uma vez que as atividades da droga provavelmente não são estritamente influenciadas pela capacidade de resposta hormonal, é possível que ela também tenha efeito em cânceres não responsivos a hormônios, e isso pode ser muito útil, particularmente no caso de portadores da mutação BRCA1.

Efeitos colaterais e toxicidade: sintomas visuais (diminuição da capacidade de adaptação ao escuro, secura e lacrimejamento) foram relatados em aproximadamente 20% dos indivíduos. Esses sintomas podem ocorrer com mais frequência no início da intervenção e tendem a se recuperar com o tempo, muitas vezes sem a necessidade de interrupção do tratamento. A suspensão regular da droga por três dias/mês foi adotada por muito tempo em estudos clínicos para minimizar a deficiência visual. Embora esse efeito colateral seja controlável em muitas mulheres (especialmente após a suspensão regular de três dias) e reversível, deve-se lembrar que o comprometimento da adaptabilidade ao escuro pode ser potencialmente perigoso em certas situações, como dirigir do sol forte para um túnel escuro ou à noite dirigindo.

Distúrbios dermatológicos, como ressecamento da pele e das mucosas, prurido e urticária, podem ser detectados em cerca de 18% dos indivíduos. Sintomas gastrointestinais leves são relatados em cerca de 13% dos pacientes. Curiosamente, com exceção dos distúrbios da superfície ocular, a incidência de outros efeitos adversos parece diminuir com o tempo e é significativamente mais frequente em mulheres na pós-menopausa.

Toxicidade hepática e aumento dos níveis de lipídios no sangue, especialmente triglicerídeos, são relatados, mas não consistentemente na literatura.

Como outros retinóides, a fenretinida pode ser potencialmente teratogênica, embora os estudos disponíveis não demonstrem efeitos genotóxicos in vitro e in vivo e falta de armazenamento no embrião humano.

Assim, medidas apropriadas de contracepção devem ser adotadas no tratamento de mulheres potencialmente férteis.