Fenretinid i friska unga kvinnor med genetisk och familjär risk

Retinoider har studerats som kemoförebyggande föreningar i kliniska prövningar på grund av deras erkända roll i att reglera celltillväxt, differentiering och apoptos i prekliniska modeller. Induktion av apoptos är en unik egenskap hos fenretinid (4-hydroxifenylretinamid, 4-HPR),(2), den mest studerade retinoiden i kliniska prövningar av kemoprevention av bröstcancer för dess selektiva ackumulering i bröstvävnaden och dess mycket låga toxicitet. Den femtonåriga uppföljningen av en randomiserad fas III-studie av fenretinid för att förebygga andra bröstcancer indikerar att fenretinid inducerade en 17%, varaktig minskning av förekomsten av andra bröstcancer. När stratifierad efter menopausal status visade analysen en 38%, statistiskt signifikant minskning av andra bröstcancer hos premenopausala kvinnor och denna skyddande effekt kvarstod i upp till 15 år, dvs. 10 år efter avslutad behandling. Viktigt är att ju yngre kvinnorna var, desto större var trenden för nyttan av fenretinid, med en anmärkningsvärd 50 % riskminskning hos kvinnor i åldern 40 år eller yngre, medan nyttan försvann efter 55 års ålder. En förklaring till de olika effekterna av fenretinid beroende på menopausal status eller ålder är en annan modulering av cirkulerande IGF-I hos premenopausala och postmenopausala kvinnor, med en minskning av IGF-I-nivåerna endast hos premenopausala försökspersoner.

När man överväger fenretinids skyddande aktivitet på andra bröstcancer hos unga kvinnor och en liknande trend på äggstockscancer (den senare åtminstone under intervention)(4, 5), verkar det som unga kvinnor med hög risk, såsom de med könslinje BRCA -1 och 2 mutationer eller de med hög familjerisk kan vara idealiska kandidater för vidare undersökning av denna retinoid. Faktum är att fenretinid är mycket effektivt för att hämma tillväxten av BRCA-1-muterade bröstcancercellinjer. Eftersom en minskning av andra bröstcancer kan vara en surrogatmarkör för primär prevention, ger en gynnsam effekt av fenretinid ett starkt skäl för en primärpreventionsprövning på opåverkade kvinnor med hög risk för bröstcancer.

Viktigt är att fenretinid vid kliniskt relevanta doser har visat sig inducera NO-medierad apoptos i humana och murina BRCA-1-muterade cancerceller, och med denna förmåga var fenretinid den mest potenta av fenylretinamidanalogerna mot BRCA-1-muterade bröstcancerceller.

Dessutom har nya studier visat att 4-HPR modulerar genuttryck i äggstocksceller, med en uppreglering av uttryck av proapoptotiska gener i OVCA433-celler och nedreglering av mutanta BRCA-gener i IOSE (premaligna) celler och OVCA433-celler. Detta tyder på en förebyggande effekt i premaligna celler och en behandlingseffekt i cancerceller.

Allt fler bevis upprätthåller ett samband mellan den ökande prevalensen av metabolt syndrom i västvärlden och incidensen av bröstcancer. Det retinolbindande proteinet 4 (RBP4), en adipocytutsöndrad molekyl, är det enda specifika transportproteinet för retinol i blodet och korrelerar med komponenter i det metabola syndromet, inklusive ökat kroppsmassaindex, midja-till-höft-förhållande, serumtriglycerider. Plasmakoncentrationer av RBP4 är kända för att minska proportionellt med retinol under administrering av fenretinid och normalisering av RBP4 av fenretinid i insulinresistenta överviktiga möss har visat sig förbättra insulinverkan och glukostolerans.

Bland andra molekylära biomarkörkandidater för maligna tumörer är cellfritt DNA som cirkulerar i serum mycket lovande. Till skillnad från enhetligt trunkerat DNA som frigörs från apoptotiska celler, varierar DNA frigjort från döda cancerceller i storlek. Serum-DNA-integritet och förhållandet mellan längre fragment och totalt DNA kan vara kliniskt användbara för att detektera bröstcancerprogression. Eftersom fritt cirkulerande DNA är ett icke-invasivt tillvägagångssätt och kan detekteras hos cancerpatienter och inte hos sjukdomsfria individer, blir det intressant att studera om det kan användas som en biomarkör för tidig upptäckt.

Kemoprevention av bröstcancer utvecklas snabbt och det finns starka bevis för att primär kemoprevention är möjlig. De mer etablerade förebyggande medlen hittills är SERM (selektiva östrogenreceptormodulatorer), medan AI (aromatashämmare) för närvarande undersöks i postmenopausala populationer. Alla dessa läkemedel involverar direkt den hormonella vägen för sjukdomens patogenes, och deras mål är troligen begränsat till hormonkänsliga tumörer. Tamoxifen har stor effekt som ett cellgiftsförebyggande medel men det kan ha allvarliga biverkningar, medan raloxifen kan ha en bättre toxicitetsprofil, särskilt när det gäller risken för endometriecancer, men det har testats endast efter klimakteriet. Fenretinid har visat sig ha flera goda egenskaper både i prekliniska modeller och kliniska prövningar. I synnerhet har den förlängda effekten som påvisades i den kemopreventiva fas III-studien hos patienter med bröstcancer, tillsammans med en trend av skyddande effekt på äggstockarna, åtföljts av en mycket låg toxicitetsprofil (främst reversibel hudtorrhet och hudutslag och mörkeranpassningssvårigheter , ofta övervinnas av en månatlig helgavstängning av drogen).

Alla dessa egenskaper gör fenretinid till en utmärkt kandidat för kemoprevention i en kohort av unga friska kvinnor med en hög känslighet för tidigt debuterande bröst- och äggstockscancer, såsom de som bär på en BRCA 1/2-mutation eller har en betydande familjerisk. Eftersom läkemedelsaktiviteterna troligen inte strikt påverkas av hormonell känslighet, är det möjligt att det kan ha effekt även på hormon som inte svarar på cancer, och detta kan vara mycket användbart, särskilt i fallet med BRCAl-mutationsbärare.

Biverkningar och toxicitet: Synsymtom (minskad mörkeranpassningsförmåga, torrhet och tårbildning) har rapporterats hos cirka 20 % av försökspersonerna. Dessa symtom kan förekomma oftare i början av interventionen och de tenderar att återhämta sig med tiden ofta utan att behandlingen behöver avbrytas. En vanlig läkemedelssuspension på tre dagar/månad har använts under lång tid i kliniska studier för att minimera synnedsättning. Även om denna biverkning hos många kvinnor är hanterbar (särskilt efter den vanliga tredagarsavstängningen) och reversibel, måste man komma ihåg att den mörka anpassningsförmågan kan vara potentiellt farlig i vissa situationer som att köra från den skarpa solen in i en mörk tunnel eller natt. körning.

Dermatologiska störningar, såsom torr hud och slemhinnor, klåda och urtikaria kan upptäckas hos cirka 18 % av försökspersonerna. Milda gastrointestinala symtom rapporteras hos cirka 13 % av patienterna. Intressant nog, med undantag för okulära ytrubbningar, verkar förekomsten av de andra biverkningarna minska med tiden och är betydligt vanligare hos postmenopausala kvinnor.

Levertoxicitet och ökning av blodlipidnivåer, särskilt triglycerider, rapporteras men inte konsekvent i litteraturen.

Liksom andra retinoider kan fenretinid vara potentiellt teratogen, även om tillgängliga studier inte visar några genotoxiska effekter in vitro och in vivo, och bristande lagring i det mänskliga embryot.

Därför bör lämpliga preventivmedel vidtas vid behandling av potentiellt fertila kvinnor.