具有遗传和家族风险的健康年轻女性使用芬维A胺

由于在临床前模型中公认的调节细胞生长、分化和凋亡的作用，类视黄醇已在临床试验中作为化学预防化合物进行了研究。 诱导细胞凋亡是芬维A胺（4-羟基苯基维甲胺，4-HPR）的一个独特特征，(2) 由于其在乳腺组织中的选择性蓄积和极低的毒性，它是乳腺癌化学预防临床试验中研究最广泛的类视黄醇。 芬维 A 胺预防第二乳腺癌的随机 III 期试验的十五年随访表明，芬维 A 胺导致第二乳腺癌发病率持续降低 17%。 当按绝经状态分层时，分析显示绝经前妇女的二次乳腺癌减少 38%，具有统计学意义，并且这种保护作用持续长达 15 年，即治疗停止后 10 年。 重要的是，女性越年轻，芬维A胺的获益趋势越大，40 岁或以下的女性风险显着降低 50%，而该获益在 55 岁后消失。 根据绝经状态或年龄，对芬维A胺产生不同影响的一种解释是，循环 IGF-I 在绝经前和绝经后妇女中的不同调节，仅在绝经前受试者中 IGF-I 水平降低。

考虑到芬维A胺对年轻女性第二种乳腺癌的保护作用以及对卵巢癌的类似趋势（后者至少在干预期间）(4, 5)，似乎年轻女性处于高危状态，例如具有种系 BRCA 的女性-1 和 2 突变或具有高家族风险的突变可能是进一步研究这种类视黄醇的理想候选者。 事实上，芬维A胺在抑制BRCA-1突变乳腺癌细胞系的生长方面非常有效。 由于第二乳腺癌的减少可能是一级预防的替代指标，芬维A胺的有利作用为在未受影响的乳腺癌高危女性中进行一级预防试验提供了强有力的理由。

重要的是，在临床相关剂量下，芬维A胺已显示在人和小鼠 BRCA-1 突变癌细胞中诱导 NO 介导的细胞凋亡，并且在这种能力中，芬维A胺是对 BRCA-1 突变乳腺癌细胞最有效的苯基维甲胺类似物。

此外，最近的研究表明，4-HPR 调节卵巢细胞中的基因表达，上调 OVCA433 细胞中促凋亡基因的表达，下调 IOSE（癌前病变）细胞和 OVCA433 细胞中的突变 BRCA 基因。 这表明对癌前细胞有预防作用，对癌细胞有治疗作用。

越来越多的证据支持西方世界代谢综合征患病率上升与乳腺癌发病率之间存在联系。 视黄醇结合蛋白 4 (RBP4) 是一种脂肪细胞分泌的分子，是血液中视黄醇的唯一特异性转运蛋白，与代谢综合征的成分相关，包括增加的体重指数、腰臀比、血清甘油三酯。 已知 RBP4 的血浆浓度在芬维A胺给药期间随视​​黄醇成比例地降低，并且在胰岛素抵抗的肥胖小鼠中通过芬维A胺使 RBP4 正常化已显示改善胰岛素作用和葡萄糖耐量。

在恶性肿瘤的其他候选分子生物标志物中，血清中循环的无细胞 DNA 非常有前途。 与从凋亡细胞释放的均匀截短的 DNA 不同，从死癌细胞释放的 DNA 大小不同。 血清 DNA 完整性和较长片段与总 DNA 的比率可能在临床上可用于检测乳腺癌进展。 由于自由循环 DNA 是一种非侵入性方法，可以在癌症患者中检测到，而不能在无病个体中检测到，因此研究它是否可以用作早期检测生物标志物将很有趣。

乳腺癌的化学预防正在迅速发展，并且有强有力的证据表明初级化学预防是可能的。 迄今为止，更成熟的预防药物是 SERM（选择性雌激素受体调节剂），而 AI（芳香酶抑制剂）目前正在绝经后人群中进行研究。 所有这些药物都直接涉及疾病发病机制的激素途径，它们的靶点很可能仅限于激素反应性肿瘤。 他莫昔芬作为化学预防剂有很好的效果，但它可能有严重的副作用，而雷洛昔芬可能有更好的毒性特征，特别是关于子宫内膜癌的风险，但它只在绝经后进行过测试。 芬维A胺在临床前模型和临床试验中均显示出多种良好特性。 特别是，在乳腺癌受试者的 III 期化学预防试验中显示的长期效果，以及对卵巢的保护作用趋势，伴随着非常低的毒性特征（主要是可逆的皮肤干燥和皮疹以及暗适应困难, 经常被每月周末停药所克服）。

所有这些特性使得芬维A胺成为一群对早发性乳腺癌和卵巢癌高度易感的年轻健康女性（例如携带 BRCA 1/2 突变或具有显着家族风险的女性）进行化学预防的优秀候选药物。 由于药物活性可能不受激素反应性的严格影响，因此它可能对激素无反应性癌症也有影响，这可能非常有用，特别是在 BRCA1 突变携带者的情况下。

副作用和毒性：约 20% 的受试者报告有视觉症状（暗适应性下降、干燥和流泪）。 这些症状在干预开始时可能更频繁地出现，并且它们往往会随着时间的推移而恢复，通常不需要停止治疗。 临床研究长期以来一直采用定期三天/月的药物暂停，以最大限度地减少视力损害。 尽管这种副作用对许多女性来说是可以控制的（尤其是在常规的三天停药后）并且是可逆的，但必须记住，在某些情况下，黑暗适应性障碍可能具有潜在的危险，例如从明亮的阳光下驶入黑暗的隧道或夜晚驾驶。

在大约 18% 的受试者中可以检测到皮肤病，例如皮肤和粘膜干燥、瘙痒和荨麻疹。 据报道，大约 13% 的患者有轻微的胃肠道症状。 有趣的是，除眼表疾病外，其他不良反应的发生率似乎随着时间的推移而降低，并且在绝经后妇女中更为常见。

有肝毒性和血脂水平升高，尤其是甘油三酯水平升高的报道，但文献中并不一致。

与其他类视黄醇一样，芬维A胺可能具有潜在的致畸作用，尽管现有研究表明在体外和体内没有遗传毒性作用，并且在人类胚胎中缺乏储存。

因此，在治疗可能有生育能力的妇女时，应采取适当的避孕措施。