Fenretinid i sunde unge kvinder i genetisk og familiær risiko

Retinoider er blevet undersøgt som kemoforebyggende forbindelser i kliniske forsøg på grund af deres anerkendte rolle i regulering af cellevækst, differentiering og apoptose i prækliniske modeller. Induktion af apoptose er et unikt træk ved fenretinid (4-hydroxyphenylretinamid, 4-HPR),(2), det mest udbredte retinoid i kliniske forsøg med kemoforebyggelse af brystkræft på grund af dets selektive akkumulering i brystvævet og dets meget lave toksicitet. Den 15-årige opfølgning af et randomiseret fase III-forsøg med fenretinid for at forhindre anden brystkræft indikerer, at fenretinid inducerede en 17%, varig reduktion af forekomsten af ​​anden brystkræft. Når stratificeret efter menopausal status, viste analysen en 38 %, statistisk signifikant reduktion af anden brystcancer hos præmenopausale kvinder, og denne beskyttende effekt varede i op til 15 år, dvs. 10 år efter behandlingsophør. Det er vigtigt, at jo yngre kvinderne var, desto større var tendensen til fordel ved fenretinid, med en bemærkelsesværdig 50 % risikoreduktion hos kvinder i alderen 40 år eller yngre, hvorimod fordelen forsvandt efter 55 års alderen. En forklaring på de forskellige virkninger af fenretinid i henhold til menopausal status eller alder er en forskellig modulering af cirkulerende IGF-I hos præmenopausale og postmenopausale kvinder, med en reduktion af IGF-I-niveauer kun hos præmenopausale personer.

Når man overvejer fenretinids beskyttende aktivitet på anden brystkræft hos unge kvinder og en lignende tendens til kræft i æggestokkene (sidstnævnte i hvert fald under intervention)(4, 5), ser det ud til, at unge kvinder med høj risiko, såsom dem med kimlinje BRCA -1- og 2-mutationer eller dem med høj familierisiko kan være ideelle kandidater til yderligere undersøgelse af dette retinoid. Faktisk er fenretinid yderst effektivt til at hæmme væksten af ​​BRCA-1 muterede brystcancercellelinjer. Da en reduktion af anden brystkræft kan være en surrogatmarkør for primær forebyggelse, giver en gunstig effekt af fenretinid et stærkt rationale for et primært forebyggelsesforsøg hos upåvirkede kvinder med høj risiko for brystkræft.

Det er vigtigt, at fenretinid ved klinisk relevante doser har vist sig at inducere NO-medieret apoptose i humane og murine BRCA-1 muterede cancerceller, og i denne evne var fenretinid den mest potente af phenylretinamidanalogerne mod BRCA-1 muterede brystcancerceller.

Derudover har nyere undersøgelser vist, at 4-HPR modulerer genekspression i ovarieceller med en opregulering af ekspression af proapoptotiske gener i OVCA433-celler og nedregulering af mutante BRCA-gener i IOSE (præmaligne) celler og OVCA433-celler. Dette tyder på en forebyggende effekt i præmaligne celler og en behandlingseffekt i kræftceller.

Stigende beviser opretholder en sammenhæng mellem den stigende forekomst af metabolisk syndrom i den vestlige verden og forekomsten af ​​brystkræft. Det retinolbindende protein 4 (RBP4), et adipocyt-udskilt molekyle, er det eneste specifikke transportprotein for retinol i blodet og korrelerer med komponenter i det metaboliske syndrom, herunder øget kropsmasseindeks, talje-til-hofte-forhold, serum triglycerider. Plasmakoncentrationer af RBP4 er kendt for at falde proportionalt med retinol under administration af fenretinid, og normalisering af RBP4 med fenretinid i insulinresistente overvægtige mus har vist sig at forbedre insulinvirkning og glukosetolerance.

Blandt andre molekylære biomarkørkandidater for maligne tumorer er cellefrit DNA, der cirkulerer i serum, meget lovende. I modsætning til ensartet trunkeret DNA frigivet fra apoptotiske celler varierer DNA frigivet fra døde cancerceller i størrelse. Serum-DNA-integritet og forholdet mellem længere fragmenter og samlet DNA kan være klinisk nyttige til at påvise brystkræftprogression. Da frit cirkulerende DNA er en ikke-invasiv tilgang og kan påvises hos kræftpatienter og ikke hos sygdomsfrie individer, vil det være interessant at undersøge, om det kan bruges som en tidlig påvisningsbiomarkør.

Kemoforebyggelse mod brystkræft er i hastig udvikling, og der er stærke beviser for, at primær kemoforebyggelse er mulig. De mere etablerede forebyggende midler indtil videre er SERM'er (selektive østrogenreceptormodulatorer), mens AI'er (aromatasehæmmere) i øjeblikket er under undersøgelse i postmenopausale populationer. Alle disse lægemidler involverer direkte den hormonelle vej for sygdommens patogenese, og deres mål er højst sandsynligt begrænset til hormonresponsive tumorer. Tamoxifen har stor effekt som et kemoforebyggende middel, men det kan have alvorlige bivirkninger, mens raloxifen kan have en bedre toksicitetsprofil, især hvad angår risikoen for endometriecancer, men det er kun blevet testet i postmenopause. Fenretinid har vist sig at have flere gode egenskaber både i prækliniske modeller og kliniske forsøg. Især den forlængede effekt, der blev påvist i fase III-studiet med kemopræventive forsøg med brystkræftpatienter, sammen med en tendens til beskyttende effekt på æggestokkene, er blevet ledsaget af en meget lav toksicitetsprofil (hovedsageligt reversibel hudtørhed og udslæt og mørketilpasningsvanskeligheder , ofte overvundet af en månedlig weekendsuspension af lægemidlet).

Alle disse egenskaber gør fenretinid til en fremragende kandidat til kemoforebyggelse i en kohorte af unge raske kvinder med en høj modtagelighed for tidligt opstået bryst- og æggestokkræft, såsom dem, der bærer en BRCA 1/2 mutation eller har en betydelig familierisiko. Da lægemiddelaktiviteterne sandsynligvis ikke er strengt påvirket af hormonel reaktionsevne, er det muligt, at det også kan have effekt på hormon-ikke-reagerende cancere, og dette kan være meget nyttigt, især i tilfælde af BRCAl-mutationsbærere.

Bivirkninger og toksicitet: Synssymptomer (nedsat mørk tilpasningsevne, tørhed og tåredannelse) er blevet rapporteret hos ca. 20 % af forsøgspersonerne. Disse symptomer kan forekomme hyppigere i starten af ​​interventionen, og de har en tendens til at komme sig over tid, ofte uden behov for afbrydelse af behandlingen. En almindelig 3-dages/måneds lægemiddelsuspension har været anvendt i lang tid i kliniske undersøgelser for at minimere synsnedsættelse. Selvom denne bivirkning hos mange kvinder er håndterbar (især efter den almindelige tre-dages suspension) og reversibel, skal det huskes, at den mørke tilpasningsevneforringelse kan være potentielt farlig i visse situationer, såsom at køre fra den klare sol ind i en mørk tunnel eller nat. kørsel.

Dermatologiske lidelser, såsom tørhed i hud og slimhinder, kløe og nældefeber kan påvises hos omkring 18 % af forsøgspersonerne. Milde gastrointestinale symptomer er rapporteret hos omkring 13 % af patienterne. Interessant nok, med undtagelse af øjenoverfladeforstyrrelser, synes forekomsten af ​​de andre bivirkninger at falde med tiden og er signifikant hyppigere hos postmenopausale kvinder.

Levertoksicitet og stigning i blodlipidniveauer, især triglycerider, er rapporteret, men ikke konsekvent i litteraturen.

Ligesom andre retinoider kan fenretinid være potentielt teratogent, selvom tilgængelige undersøgelser viser ingen genotoksiske virkninger in vitro og in vivo, og mangel på opbevaring i det humane embryo.

Der bør derfor træffes passende præventionsforanstaltninger ved behandling af potentielt fertile kvinder.