Fenretinidi terveillä nuorilla naisilla, joilla on geneettinen ja perheriski

Retinoideja on tutkittu kemopreventioyhdisteinä kliinisissä kokeissa, koska niillä on tunnustettu rooli solujen kasvun, erilaistumisen ja apoptoosin säätelyssä prekliinisissä malleissa. Apoptoosin induktio on ainutlaatuinen ominaisuus fenretinidissä (4-hydroksifenyyliretinamidi, 4-HPR),(2), joka on rintasyövän kemoprevention kliinisissä tutkimuksissa laajimmin tutkittu retinoidi sen selektiivisen kertymisen rintakudokseen ja erittäin alhaisen toksisuuden vuoksi. Toisen rintasyövän estämiseksi tehdyn fenretinidin satunnaistetun vaiheen III tutkimuksen 15 vuoden seuranta osoittaa, että fenretinidi vähensi toista rintasyöpää 17 % pysyvästi. Vaihdevuosien tilan mukaan ositettuna analyysi osoitti 38 %:n tilastollisesti merkitsevän toisen rintasyövän vähenemisen premenopausaalisilla naisilla ja tämä suojaava vaikutus säilyi jopa 15 vuotta, eli 10 vuotta hoidon lopettamisen jälkeen. Tärkeää on, että mitä nuorempia naiset olivat, sitä suurempi oli fenretinidin hyödyn suuntaus: riski pieneni merkittävästi 50 % 40-vuotiailla tai sitä nuoremmilla naisilla, kun taas hyöty hävisi 55 vuoden iän jälkeen. Yksi selitys fenretinidin erilaisille vaikutuksille vaihdevuosien tilan tai iän mukaan on kiertävän IGF-I:n erilainen modulaatio premenopausaalisilla ja postmenopausaalisilla naisilla, jolloin IGF-I-tasot laskevat vain premenopausaalisilla koehenkilöillä.

Kun tarkastellaan fenretinidin suojaavaa vaikutusta toiselle rintasyövälle nuorilla naisilla ja samanlaista suuntausta munasarjasyöpään (jälkimmäinen ainakin hoidon aikana) (4, 5), näyttää siltä, ​​että nuoret naiset, joilla on suuri riski, kuten ne, joilla on itulinjan BRCA. -1 ja 2 mutaatiot tai ne, joilla on suuri perheriski, voivat olla ihanteellisia ehdokkaita tämän retinoidin lisätutkimuksiin. Fenretinidi on todellakin erittäin tehokas estämään BRCA-1-mutatoituneiden rintasyöpäsolulinjojen kasvua. Koska toisen rintasyövän väheneminen saattaa olla primaarisen ehkäisyn sijaismerkki, fenretinidin myönteinen vaikutus tarjoaa vahvan perusteen primaarisen ehkäisyn tutkimukselle terveillä naisilla, joilla on korkea riski saada rintasyöpä.

Tärkeää on, että kliinisesti merkityksellisillä annoksilla fenretinidin on osoitettu indusoivan NO-välitteistä apoptoosia ihmisen ja hiiren BRCA-1-mutatoiduissa syöpäsoluissa, ja tässä ominaisuudessa fenretinidi oli tehokkain fenyyliretinamidianalogeista BRCA-1-mutatoituneita rintasyöpäsoluja vastaan.

Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että 4-HPR moduloi geenin ilmentymistä munasarjasoluissa ja lisää proapoptoottisten geenien ilmentymistä OVCA433-soluissa ja mutanttien BRCA-geenien alasäätelyä IOSE-soluissa (premalignanteissa) ja OVCA433-soluissa. Tämä viittaa ennaltaehkäisevään vaikutukseen esipahanlaatuisissa soluissa ja hoitovaikutukseen syöpäsoluissa.

Kasvava näyttö vahvistaa yhteyttä länsimaissa metabolisen oireyhtymän yleistymisen ja rintasyövän esiintyvyyden välillä. Retinolia sitova proteiini 4 (RBP4), rasvasolujen erittyvä molekyyli, on ainoa spesifinen retinolin kuljetusproteiini veressä ja korreloi metabolisen oireyhtymän komponenttien kanssa, mukaan lukien lisääntynyt painoindeksi, vyötärön ja lantion välinen suhde, seerumin triglyseridit. Plasman RBP4-pitoisuuksien tiedetään laskevan suhteessa retinoliin fenretinidin annon aikana, ja RBP4:n normalisoituminen fenretinidillä insuliiniresistenteillä liikalihavilla hiirillä on osoittanut parantavan insuliinivaikutusta ja glukoosinsietokykyä.

Muiden pahanlaatuisten kasvainten molekyylibiomarkkeriehdokkaiden joukossa seerumissa kiertävä soluton DNA on erittäin lupaava. Toisin kuin apoptoottisista soluista vapautuva tasaisesti katkaistu DNA, kuolleista syöpäsoluista vapautuva DNA vaihtelee kooltaan. Seerumin DNA:n eheys ja pidempien fragmenttien suhde kokonais-DNA:han voivat olla kliinisesti käyttökelpoisia rintasyövän etenemisen havaitsemiseksi. Koska vapaasti kiertävä DNA on ei-invasiivinen lähestymistapa ja se voidaan havaita syöpäpotilailla eikä taudista vapailla yksilöillä, on mielenkiintoista tutkia, voidaanko sitä käyttää varhaisen havaitsemisen biomarkkerina.

Rintasyövän kemoprevention kehitys kehittyy nopeasti, ja on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että primaarinen kemoprevention on mahdollista. Toistaiseksi vakiintuneempia ehkäiseviä aineita ovat SERM:t (selektiiviset estrogeenireseptorin modulaattorit), kun taas AI:itä (aromataasi-inhibiittorit) tutkitaan parhaillaan postmenopausaalisissa populaatioissa. Kaikki nämä lääkkeet osallistuvat suoraan taudin patogeneesin hormonaaliseen polkuun, ja niiden kohteena on todennäköisimmin vain hormoniherkät kasvaimet. Tamoksifeenilla on suuri vaikutus kemo-ehkäisevänä aineena, mutta sillä voi olla vakavia sivuvaikutuksia, kun taas raloksifeenilla voi olla parempi toksisuusprofiili erityisesti kohdun limakalvon syövän riskin osalta, mutta sitä on testattu vain postmenopaussin aikana. Fenretinidillä on osoitettu olevan useita hyviä ominaisuuksia sekä prekliinisissä malleissa että kliinisissä kokeissa. Erityisesti rintasyöpäpotilailla tehdyssä faasin III kemopreventiivitutkimuksessa osoitettu pitkittynyt vaikutus sekä munasarjoja suojaava vaikutus on liittynyt erittäin alhaiseen toksisuusprofiiliin (pääasiassa palautuva ihon kuivuminen ja ihottuma sekä pimeään sopeutumisvaikeudet). , joka usein voitetaan kuukausittaisella viikonlopun keskeytyksellä).

Kaikki nämä ominaisuudet tekevät fenretinidistä erinomaisen kemoprevention ehdokkaan nuorille terveille naisille, jotka ovat erittäin alttiita varhain alkavalle rinta- ja munasarjasyövälle, kuten niille, joilla on BRCA 1/2 -mutaatio tai joilla on merkittävä perheriski. Koska hormonaalinen responsiivisuus ei luultavasti vaikuta tiukasti lääkeaktiivisuuteen, on mahdollista, että sillä voi olla vaikutusta myös hormoneihin reagoimattomiin syöpiin, mikä voi olla erittäin hyödyllistä erityisesti BRCA1-mutaation kantajilla.

Haittavaikutukset ja toksisuus: visuaalisia oireita (heikentynyt sopeutumiskyky pimeään, kuivuus ja kyynelvuoto) on raportoitu noin 20 %:lla koehenkilöistä. Näitä oireita saattaa esiintyä useammin hoidon alussa, ja niillä on taipumus toipua ajan myötä usein ilman, että hoitoa tarvitsee keskeyttää. Kliinisissä tutkimuksissa on jo pitkään käytetty säännöllistä kolmen päivän/kuukauden lääkesuspensiota näön heikkenemisen minimoimiseksi. Vaikka tämä sivuvaikutus on monilla naisilla hallittavissa (etenkin tavanomaisen kolmen päivän keskeytyksen jälkeen) ja palautuva, on muistettava, että pimeän sopeutumiskyvyn heikkeneminen voi olla mahdollisesti vaarallista tietyissä tilanteissa, kuten ajaessa kirkkaasta auringosta pimeään tunneliin tai yöllä. ajo.

Ihosairauksia, kuten ihon ja limakalvojen kuivuutta, kutinaa ja nokkosihottumaa, voidaan havaita noin 18 %:lla koehenkilöistä. Noin 13 %:lla potilaista on raportoitu lieviä maha-suolikanavan oireita. Mielenkiintoista on, että silmän pintahäiriöitä lukuun ottamatta muiden haittavaikutusten ilmaantuvuus näyttää vähenevän ajan myötä ja on huomattavasti yleisempää postmenopausaalisilla naisilla.

Maksatoksisuutta ja veren lipiditasojen, erityisesti triglyseridien, nousua on raportoitu, mutta ei johdonmukaisesti kirjallisuudessa.

Kuten muutkin retinoidit, fenretinidi saattaa olla potentiaalisesti teratogeeninen, vaikka saatavilla olevat tutkimukset eivät osoittaneet genotoksisia vaikutuksia in vitro ja in vivo, eikä sitä ole säilytetty ihmisalkiossa.

Siten asianmukaisia ​​ehkäisykeinoja tulee käyttää hoidettaessa mahdollisesti hedelmällisiä naisia.