Fenretinida en mujeres jóvenes sanas con riesgo genético y familiar

Los retinoides se han estudiado como compuestos quimiopreventivos en ensayos clínicos debido a su papel reconocido en la regulación del crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis en modelos preclínicos. La inducción de la apoptosis es una característica única de la fenretinida (4-hidroxifenilretinamida, 4-HPR),(2) el retinoide más estudiado en ensayos clínicos de quimioprevención del cáncer de mama por su acumulación selectiva en el tejido mamario y su muy baja toxicidad. El seguimiento de quince años de un ensayo aleatorizado de fase III de fenretinida para prevenir un segundo cáncer de mama indica que la fenretinida indujo una reducción duradera del 17 % en la incidencia de un segundo cáncer de mama. Cuando se estratificó por estado menopáusico, el análisis mostró una reducción estadísticamente significativa del 38% de segundos cánceres de mama en mujeres premenopáusicas y este efecto protector persistió hasta 15 años, es decir, 10 años después de la interrupción del tratamiento. Es importante destacar que cuanto más jóvenes eran las mujeres, mayor era la tendencia del beneficio de la fenretinida, con una notable reducción del riesgo del 50 % en mujeres de 40 años o menos, mientras que el beneficio desaparecía después de los 55 años. Una explicación de los diferentes efectos de fenretinida según el estado menopáusico o la edad es una modulación diferente del IGF-I circulante en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, con una reducción de los niveles de IGF-I solo en sujetos premenopáusicos.

Al considerar la actividad protectora de fenretinida en el segundo cáncer de mama en mujeres jóvenes y una tendencia similar en el cáncer de ovario (este último al menos durante la intervención)(4, 5), parece que las mujeres jóvenes con alto riesgo, como aquellas con BRCA de línea germinal Las mutaciones -1 y 2 o aquellas con un alto riesgo familiar pueden ser candidatos ideales para una mayor investigación sobre este retinoide. De hecho, la fenretinida es muy eficaz para inhibir el crecimiento de líneas celulares de cáncer de mama mutadas en BRCA-1. Dado que una reducción del segundo cáncer de mama podría ser un marcador sustituto de la prevención primaria, un efecto favorable de la fenretinida brinda una sólida justificación para un ensayo de prevención primaria en mujeres no afectadas con alto riesgo de cáncer de mama.

Es importante destacar que, en dosis clínicamente relevantes, se ha demostrado que la fenretinida induce la apoptosis mediada por NO en células cancerosas con mutación BRCA-1 humana y murina, y en esta capacidad, la fenretinida fue el más potente de los análogos de fenilretinamida contra las células de cáncer de mama con mutación BRCA-1.

Además, estudios recientes han demostrado que 4-HPR modula la expresión génica en células ováricas, con una regulación positiva de la expresión de genes proapoptóticos en células OVCA433 y una regulación negativa de genes BRCA mutantes en células IOSE (premalignas) y células OVCA433. Esto sugiere un efecto preventivo en células premalignas y un efecto de tratamiento en células cancerosas.

La creciente evidencia sostiene un vínculo entre la creciente prevalencia del síndrome metabólico en el mundo occidental y la incidencia del cáncer de mama. La proteína de unión al retinol 4 (RBP4), una molécula secretada por los adipocitos, es la única proteína de transporte específica para el retinol en la sangre y se correlaciona con los componentes del síndrome metabólico, incluido el aumento del índice de masa corporal, la relación cintura-cadera, trigliceridos sericos. Se sabe que las concentraciones plasmáticas de RBP4 disminuyen proporcionalmente con el retinol durante la administración de fenretinida y se ha demostrado que la normalización de RBP4 por fenretinida en ratones obesos resistentes a la insulina mejora la acción de la insulina y la tolerancia a la glucosa.

Entre otros biomarcadores moleculares candidatos para tumores malignos, el ADN libre de células que circula en el suero es muy prometedor. A diferencia del ADN uniformemente truncado liberado de las células apoptóticas, el ADN liberado de las células cancerosas muertas varía en tamaño. La integridad del ADN sérico y la proporción de fragmentos más largos con respecto al ADN total pueden ser clínicamente útiles para detectar la progresión del cáncer de mama. Dado que el ADN de circulación libre es un enfoque no invasivo y puede detectarse en pacientes con cáncer y no en individuos libres de enfermedad, será interesante estudiar si puede usarse como un biomarcador de detección temprana.

La quimioprevención del cáncer de mama está evolucionando rápidamente y existe una fuerte evidencia de que la quimioprevención primaria es posible. Los agentes preventivos más establecidos hasta el momento son los SERM (moduladores selectivos de los receptores de estrógeno), mientras que los AI (inhibidores de la aromatasa) se encuentran actualmente bajo investigación en poblaciones posmenopáusicas. Todos estos fármacos implican directamente la vía hormonal de la patogenia de la enfermedad, y su objetivo probablemente se limite a los tumores sensibles a las hormonas. El tamoxifeno tiene un gran efecto como agente quimiopreventivo pero puede tener efectos secundarios graves, mientras que el raloxifeno puede tener un mejor perfil de toxicidad, especialmente en lo que respecta al riesgo de cáncer de endometrio, pero se ha probado solo en la posmenopausia. Fenretinida ha demostrado poseer varias buenas propiedades tanto en modelos preclínicos como en ensayos clínicos. En particular, el efecto prolongado demostrado en el ensayo quimiopreventivo de fase III en pacientes con cáncer de mama, junto con una tendencia de efecto protector sobre los ovarios, ha ido acompañado de un perfil de toxicidad muy bajo (principalmente sequedad cutánea y erupciones cutáneas reversibles y dificultades de adaptación a la oscuridad). , a menudo superado por una suspensión mensual de fin de semana de la droga).

Todas estas características hacen de la fenretinida un excelente candidato para la quimioprevención en una cohorte de mujeres jóvenes sanas con una alta susceptibilidad al cáncer de mama y de ovario de aparición temprana, como aquellas que portan una mutación BRCA 1/2 o tienen un riesgo familiar significativo. Dado que las actividades del fármaco probablemente no estén estrictamente influenciadas por la respuesta hormonal, es posible que también tenga efecto en los cánceres que no responden a las hormonas, y esto puede ser muy útil, particularmente en el caso de los portadores de la mutación BRCA1.

Efectos secundarios y toxicidad: se han informado síntomas visuales (disminución de la adaptabilidad a la oscuridad, sequedad y lagrimeo) en aproximadamente el 20% de los sujetos. Estos síntomas pueden ocurrir con mayor frecuencia al inicio de la intervención y tienden a recuperarse con el tiempo, a menudo sin necesidad de suspender el tratamiento. Durante mucho tiempo se ha adoptado una suspensión regular del fármaco de tres días/mes en estudios clínicos para minimizar la discapacidad visual. Aunque este efecto secundario es manejable en muchas mujeres (especialmente después de la suspensión regular de tres días) y reversible, debe recordarse que el deterioro de la adaptabilidad a la oscuridad puede ser potencialmente peligroso en ciertas situaciones, como conducir desde el sol brillante hacia un túnel oscuro o de noche. conduciendo.

Los trastornos dermatológicos, como la sequedad de la piel y las mucosas, el prurito y la urticaria, se pueden detectar en aproximadamente el 18% de los sujetos. Se informan síntomas gastrointestinales leves en alrededor del 13% de los pacientes. Curiosamente, con la excepción de los trastornos de la superficie ocular, la incidencia de los demás efectos adversos parece disminuir con el tiempo y es significativamente más frecuente en mujeres posmenopáusicas.

La toxicidad hepática y el aumento de los niveles de lípidos en la sangre, especialmente los triglicéridos, se informan pero no de manera consistente en la literatura.

Al igual que otros retinoides, la fenretinida puede ser potencialmente teratogénica, aunque los estudios disponibles no muestran efectos genotóxicos in vitro e in vivo, y falta de almacenamiento en el embrión humano.

Por lo tanto, se deben adoptar medidas anticonceptivas apropiadas cuando se trate a mujeres potencialmente fértiles.