Fenretinid i sunne unge kvinner med genetisk og familiær risiko

Retinoider har blitt studert som kjemo-forebyggende forbindelser i kliniske studier på grunn av deres anerkjente rolle i å regulere cellevekst, differensiering og apoptose i prekliniske modeller. Induksjon av apoptose er et unikt trekk ved fenretinid (4-hydroksyfenylretinamid, 4-HPR),(2) den mest studerte retinoiden i kliniske studier av kjemoprevensjon for brystkreft på grunn av dets selektive akkumulering i brystvevet og dets svært lave toksisitet. Den femten år lange oppfølgingen av en randomisert fase III-studie av fenretinid for å forhindre andre brystkreft indikerer at fenretinid induserte en 17 %, varig reduksjon av andre brystkreftforekomst. Når stratifisert etter menopausal status, viste analysen en 38 %, statistisk signifikant reduksjon av andre brystkreft hos premenopausale kvinner, og denne beskyttende effekten vedvarte i opptil 15 år, dvs. 10 år etter avsluttet behandling. Viktigere er at jo yngre kvinnene var, desto større var trenden for nytte av fenretinid, med en bemerkelsesverdig 50 % risikoreduksjon hos kvinner i alderen 40 år eller yngre, mens fordelen forsvant etter 55 år. En forklaring på de ulike effektene av fenretinid i henhold til menopausal status eller alder er en annen modulering av sirkulerende IGF-I hos premenopausale og postmenopausale kvinner, med en reduksjon av IGF-I-nivåer kun hos premenopausale personer.

Når man vurderer den beskyttende aktiviteten til fenretinid på andre brystkreft hos unge kvinner og en lignende trend på eggstokkreft (sistnevnte i det minste under intervensjon)(4, 5), ser det ut til at unge kvinner med høy risiko som de med kjønnslinje BRCA -1 og 2 mutasjoner eller de med høy familierisiko kan være ideelle kandidater for videre undersøkelse av denne retinoiden. Faktisk er fenretinid svært effektivt for å hemme veksten av BRCA-1 muterte brystkreftcellelinjer. Siden en reduksjon av andre brystkreft kan være en surrogatmarkør for primær forebygging, gir en gunstig effekt av fenretinid en sterk begrunnelse for en primær forebyggingsstudie hos upåvirkede kvinner med høy risiko for brystkreft.

Viktigere, ved klinisk relevante doser har fenretinid vist seg å indusere NO-mediert apoptose i humane og murine BRCA-1-muterte kreftceller, og i denne egenskapen var fenretinid den mest potente av fenylretinamidanalogene mot BRCA-1-muterte brystkreftceller.

I tillegg har nyere studier vist at 4-HPR modulerer genuttrykk i ovarieceller, med en oppregulering av ekspresjon av proapoptotiske gener i OVCA433-celler og nedregulering av mutante BRCA-gener i IOSE (premaligne) celler og OVCA433-celler. Dette tyder på en forebyggende effekt i premaligne celler og en behandlingseffekt i kreftceller.

Økende bevis opprettholder en sammenheng mellom den økende forekomsten av metabolsk syndrom i den vestlige verden og forekomst av brystkreft. Det retinolbindende proteinet 4 (RBP4), et adipocytt-utskilt molekyl, er det eneste spesifikke transportproteinet for retinol i blodet og korrelerer med komponenter i det metabolske syndromet, inkludert økt kroppsmasseindeks, midje-til-hofte-forhold, serum triglyserider. Plasmakonsentrasjoner av RBP4 er kjent for å redusere proporsjonalt med retinol under administrering av fenretinid, og normalisering av RBP4 av fenretinid i insulinresistente overvektige mus har vist seg å forbedre insulinvirkning og glukosetoleranse.

Blant andre molekylære biomarkørkandidater for ondartede svulster, er cellefritt DNA som sirkulerer i serum meget lovende. I motsetning til jevnt avkortet DNA frigjort fra apoptotiske celler, varierer DNA frigjort fra døde kreftceller i størrelse. Serum-DNA-integritet og forholdet mellom lengre fragmenter og totalt DNA kan være klinisk nyttig for å oppdage brystkreftprogresjon. Siden frisirkulerende DNA er en ikke-invasiv tilnærming og kan påvises hos kreftpasienter og ikke hos sykdomsfrie individer, vil det være interessant å studere om det kan brukes som en tidlig påvisningsbiomarkør.

Kjemoprevensjon for brystkreft er i rask utvikling, og det er sterke bevis på at primær kjemoprevensjon er mulig. De mer etablerte forebyggende midlene så langt er SERM-er (selektive østrogenreseptormodulatorer), mens AI-er (aromatasehemmere) for tiden undersøkes i postmenopausale populasjoner. Alle disse legemidlene involverer direkte den hormonelle veien for sykdommens patogenes, og deres mål er mest sannsynlig begrenset til hormonresponsive svulster. Tamoxifen har stor effekt som et cellegiftforebyggende middel, men det kan ha alvorlige bivirkninger, mens raloxifen kan ha en bedre toksisitetsprofil, spesielt når det gjelder risikoen for endometriekreft, men det er kun testet i postmenopause. Fenretinid har vist seg å ha flere gode egenskaper både i prekliniske modeller og kliniske studier. Spesielt har den langvarige effekten som ble påvist i fase III-studien med kjemopreventive studie hos pasienter med brystkreft, sammen med en trend med beskyttende effekt på eggstokkene, blitt ledsaget av en svært lav toksisitetsprofil (hovedsakelig reversibel hudtørrhet og utslett og mørketilpasningsvansker , ofte overvunnet av en månedlig helgesuspensjon av stoffet).

Alle disse egenskapene gjør fenretinid til en utmerket kandidat for kjemoprevensjon i en kohort av unge friske kvinner med høy mottakelighet for tidlig debut av bryst- og eggstokkreft, for eksempel de som bærer en BRCA 1/2-mutasjon eller har en betydelig familierisiko. Siden medikamentaktivitetene sannsynligvis ikke er strengt påvirket av hormonell respons, er det mulig at det også kan ha effekt på hormon som ikke reagerer på kreft, og dette kan være svært nyttig spesielt i tilfelle BRCA1-mutasjonsbærere.

Bivirkninger og toksisitet: visuelle symptomer (redusert mørk tilpasningsevne, tørrhet og tåredannelse) er rapportert hos ca. 20 % av pasientene. Disse symptomene kan forekomme hyppigere ved starten av intervensjonen, og de har en tendens til å komme seg over tid, ofte uten behov for seponering av behandlingen. En vanlig medikamentsuspensjon på tre dager/måned har blitt tatt i bruk i lang tid i kliniske studier for å minimere synshemming. Selv om denne bivirkningen hos mange kvinner er håndterbar (spesielt etter den vanlige tre-dagers suspensjonen) og reversibel, må det huskes at den mørke tilpasningsevnen kan være potensielt farlig i visse situasjoner som å kjøre fra den skarpe solen inn i en mørk tunnel eller natt. kjøring.

Dermatologiske lidelser, som tørr hud og slimhinner, kløe og urticaria kan påvises hos omtrent 18 % av forsøkspersonene. Milde gastrointestinale symptomer er rapportert hos rundt 13 % av pasientene. Interessant nok, med unntak av øyeoverflateforstyrrelser, ser forekomsten av de andre bivirkningene ut til å avta med tiden og er betydelig hyppigere hos postmenopausale kvinner.

Levertoksisitet og økning i blodlipidnivåer, spesielt triglyserider, er rapportert, men ikke konsekvent i litteraturen.

Som andre retinoider kan fenretinid være potensielt teratogent, selv om tilgjengelige studier viser ingen genotoksiske effekter in vitro og in vivo, og mangel på lagring i det menneskelige embryoet.

Passende prevensjonstiltak bør derfor iverksettes ved behandling av potensielt fertile kvinner.