Fenretynid u zdrowych młodych kobiet z ryzykiem genetycznym i rodzinnym

Retinoidy badano jako związki zapobiegające chemioterapii w badaniach klinicznych ze względu na ich uznaną rolę w regulacji wzrostu, różnicowania i apoptozy komórek w modelach przedklinicznych. Indukcja apoptozy jest unikalną cechą fenretynidu (4-hydroksyfenyloretinamidu, 4-HPR),(2) najszerzej badanego retinoidu w badaniach klinicznych chemoprewencji raka piersi ze względu na jego selektywną akumulację w tkance piersi i bardzo niską toksyczność. Piętnastoletnia obserwacja randomizowanego badania III fazy fenretynidu w zapobieganiu drugiemu rakowi piersi wskazuje, że fenretynid wywołał trwałe zmniejszenie częstości występowania drugiego raka piersi o 17%. W przypadku stratyfikacji ze względu na stan menopauzy analiza wykazała 38%, statystycznie istotną redukcję drugiego raka piersi u kobiet przed menopauzą, a ten efekt ochronny utrzymywał się do 15 lat, tj. 10 lat po zaprzestaniu leczenia. Co ważne, im młodsze były kobiety, tym większy był trend korzyści ze stosowania fenretynidu, z niezwykłą 50-procentową redukcją ryzyka u kobiet w wieku 40 lat lub młodszych, podczas gdy korzyści znikały po 55 roku życia. Jednym z wyjaśnień różnych skutków działania fenretynidu w zależności od stanu menopauzy lub wieku jest inna modulacja krążącego IGF-I u kobiet przed menopauzą i po menopauzie, ze zmniejszeniem poziomów IGF-I tylko u osób przed menopauzą.

Biorąc pod uwagę działanie ochronne fenretynidu na drugiego raka piersi u młodych kobiet i podobny trend na raka jajnika (ten ostatni przynajmniej podczas interwencji)(4, 5), wydaje się, że młode kobiety z grupy wysokiego ryzyka, takie jak te z linią zarodkową BRCA Mutacje -1 i 2 lub te z wysokim ryzykiem rodzinnym mogą być idealnymi kandydatami do dalszych badań nad tym retinoidem. Rzeczywiście, fenretynid jest wysoce skuteczny w hamowaniu wzrostu linii komórkowych raka piersi z mutacją BRCA-1. Ponieważ zmniejszenie drugiego raka piersi może być zastępczym wskaźnikiem prewencji pierwotnej, korzystne działanie fenretynidu stanowi mocne uzasadnienie dla badania prewencji pierwotnej u zdrowych kobiet z grupy wysokiego ryzyka raka piersi.

Co ważne, wykazano, że fenretynid w klinicznie istotnych dawkach indukuje apoptozę za pośrednictwem NO w ludzkich i mysich komórkach nowotworowych z mutacją BRCA-1, a pod tym względem fenretynid był najsilniejszym z analogów fenyloretynamidu przeciwko komórkom raka piersi z mutacją BRCA-1.

Ponadto ostatnie badania wykazały, że 4-HPR moduluje ekspresję genów w komórkach jajnika, z regulacją w górę ekspresji genów proapoptotycznych w komórkach OVCA433 i regulacją w dół zmutowanych genów BRCA w komórkach IOSE (przednowotworowych) i komórkach OVCA433. Sugeruje to działanie zapobiegawcze w komórkach przednowotworowych i działanie lecznicze w komórkach nowotworowych.

Coraz więcej dowodów potwierdza związek między rosnącą częstością występowania zespołu metabolicznego w świecie zachodnim a występowaniem raka piersi. Białko wiążące retinol 4 (RBP4), cząsteczka wydzielana przez adipocyty, jest jedynym specyficznym białkiem transportującym retinol we krwi i koreluje z komponentami zespołu metabolicznego, w tym zwiększonym wskaźnikiem masy ciała, stosunkiem talii do bioder, triglicerydy w surowicy. Wiadomo, że stężenia RBP4 w osoczu zmniejszają się proporcjonalnie do retinolu podczas podawania fenretynidu, a normalizacja RBP4 przez fenretynid u otyłych myszy opornych na insulinę poprawia działanie insuliny i tolerancję glukozy.

Wśród innych kandydatów na biomarkery molekularne dla nowotworów złośliwych bardzo obiecujący jest bezkomórkowy DNA krążący w surowicy. W przeciwieństwie do jednolicie obciętego DNA uwalnianego z komórek apoptotycznych, DNA uwalniane z martwych komórek nowotworowych ma różną wielkość. Integralność DNA w surowicy i stosunek dłuższych fragmentów do całkowitego DNA mogą być klinicznie przydatne do wykrywania progresji raka piersi. Ponieważ swobodnie krążący DNA jest podejściem nieinwazyjnym i można go wykryć u pacjentów z rakiem, a nie u osób wolnych od choroby, interesujące będzie zbadanie, czy można go wykorzystać jako biomarker wczesnego wykrywania.

Chemioprewencja raka piersi szybko ewoluuje i istnieją mocne dowody na to, że pierwotna chemoprewencja jest możliwa. Do tej pory bardziej ugruntowanymi środkami zapobiegawczymi są SERM (selektywne modulatory receptora estrogenowego), podczas gdy AI (inhibitory aromatazy) są obecnie badane w populacjach pomenopauzalnych. Wszystkie te leki angażują się bezpośrednio w szlak hormonalny patogenezy choroby, a ich cel jest najprawdopodobniej ograniczony do guzów reagujących na hormony. Tamoksyfen ma świetne działanie jako środek zapobiegawczy chemioterapii, ale może mieć poważne skutki uboczne, podczas gdy raloksyfen może mieć lepszy profil toksyczności, zwłaszcza w odniesieniu do ryzyka raka endometrium, ale został przetestowany tylko w okresie pomenopauzalnym. Wykazano, że fenretynid ma kilka dobrych właściwości zarówno w modelach przedklinicznych, jak iw badaniach klinicznych. W szczególności przedłużonemu działaniu wykazanemu w badaniu III fazy chemioprewencji u pacjentek z rakiem piersi, wraz z tendencją do działania ochronnego na jajniki, towarzyszył bardzo niski profil toksyczności (głównie odwracalna suchość skóry i wysypki oraz trudności z adaptacją do ciemnych , często pokonywane comiesięcznym weekendowym odstawieniem leku).

Wszystkie te cechy sprawiają, że fenretynid jest doskonałym kandydatem do chemoprewencji w kohorcie młodych zdrowych kobiet z dużą podatnością na raka piersi i jajnika o wczesnym początku, takich jak te, które są nosicielkami mutacji BRCA 1/2 lub mają znaczne ryzyko rodzinne. Ponieważ na aktywność leku prawdopodobnie nie ma ścisłego wpływu odpowiedź hormonalna, możliwe jest, że może on oddziaływać również na nowotwory niereagujące na hormony, co może być bardzo przydatne, szczególnie w przypadku nosicieli mutacji BRCA1.

Skutki uboczne i toksyczność: objawy wzrokowe (zmniejszona zdolność przystosowania się do ciemności, suchość i łzawienie) zgłaszano u około 20% badanych. Objawy te mogą występować częściej na początku interwencji i mają tendencję do ustępowania z czasem, często bez konieczności przerywania leczenia. W badaniach klinicznych od dawna przyjęto regularne zawieszenie leku na trzy dni/miesiące, aby zminimalizować zaburzenia widzenia. Chociaż u wielu kobiet to działanie niepożądane jest możliwe do opanowania (zwłaszcza po regularnym trzydniowym zawieszeniu) i odwracalne, należy pamiętać, że upośledzenie zdolności przystosowania się do ciemności może być potencjalnie niebezpieczne w pewnych sytuacjach, takich jak jazda z jasnego słońca do ciemnego tunelu lub w nocy napędowy.

Zaburzenia dermatologiczne, takie jak suchość skóry i błon śluzowych, świąd i pokrzywka stwierdza się u około 18% badanych. Łagodne objawy żołądkowo-jelitowe zgłaszane są u około 13% pacjentów. Co ciekawe, z wyjątkiem zaburzeń powierzchni oka, częstość występowania innych działań niepożądanych wydaje się zmniejszać wraz z upływem czasu i jest istotnie częstsza u kobiet po menopauzie.

Toksyczne działanie na wątrobę i wzrost poziomu lipidów we krwi, zwłaszcza triglicerydów, są zgłaszane, ale nie konsekwentnie w literaturze.

Podobnie jak inne retinoidy, fenretynid może mieć działanie potencjalnie teratogenne, chociaż dostępne badania nie wykazują działania genotoksycznego in vitro i in vivo oraz braku możliwości przechowywania w zarodku ludzkim.

Dlatego podczas leczenia kobiet potencjalnie płodnych należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji.