Фенретинид у здоровых молодых женщин с генетическим и семейным риском

Ретиноиды изучались в качестве химиопрофилактических соединений в клинических испытаниях из-за их признанной роли в регуляции роста, дифференцировки и апоптоза клеток в доклинических моделях. Индукция апоптоза является уникальной особенностью фенретинида (4-гидроксифенилретинамид, 4-HPR), (2) наиболее широко изученного ретиноида в клинических испытаниях химиопрофилактики рака молочной железы из-за его избирательного накопления в ткани молочной железы и его очень низкой токсичности. Пятнадцатилетнее наблюдение за рандомизированным исследованием фазы III фенретинида для предотвращения второго рака молочной железы показало, что фенретинид вызывал стойкое снижение заболеваемости вторым раком молочной железы на 17%. При стратификации по менопаузальному статусу анализ показал 38%, статистически значимое снижение частоты повторного рака молочной железы у женщин в пременопаузе, и этот защитный эффект сохранялся до 15 лет, т.е. 10 лет после прекращения лечения. Важно отметить, что чем моложе были женщины, тем больше была тенденция пользы от фенретинида, с заметным снижением риска на 50% у женщин в возрасте 40 лет и моложе, тогда как польза исчезала после 55 лет. Одним из объяснений различных эффектов фенретинида в зависимости от менопаузального статуса или возраста является различная модуляция циркулирующего IGF-I у женщин в пременопаузе и в постменопаузе со снижением уровня IGF-I только у женщин в пременопаузе.

При рассмотрении защитной активности фенретинида в отношении второго рака молочной железы у молодых женщин и аналогичной тенденции в отношении рака яичников (последний, по крайней мере, во время вмешательства) (4, 5) оказывается, что молодые женщины с высоким риском, такие как женщины с зародышевой линией BRCA Мутации -1 и 2 или мутации с высоким семейным риском могут быть идеальными кандидатами для дальнейшего изучения этого ретиноида. Действительно, фенретинид очень эффективно ингибирует рост клеточных линий рака молочной железы с мутацией BRCA-1. Поскольку снижение частоты повторного рака молочной железы может быть суррогатным маркером первичной профилактики, благоприятный эффект фенретинида дает веские основания для исследования первичной профилактики у незатронутых женщин с высоким риском рака молочной железы.

Важно отметить, что в клинически значимых дозах фенретинид индуцирует NO-опосредованный апоптоз в раковых клетках человека и мыши с мутацией BRCA-1, и в этой способности фенретинид оказался наиболее эффективным из аналогов фенилретинамида против клеток рака молочной железы с мутацией BRCA-1.

Кроме того, недавние исследования показали, что 4-HPR модулирует экспрессию генов в клетках яичников, повышая экспрессию проапоптотических генов в клетках OVCA433 и подавляя экспрессию мутантных генов BRCA в IOSE (предраковых) клетках и клетках OVCA433. Это предполагает профилактический эффект в отношении предраковых клеток и эффект лечения в раковых клетках.

Появляется все больше данных, подтверждающих связь между ростом распространенности метаболического синдрома в западном мире и заболеваемостью раком молочной железы. Ретинол-связывающий белок 4 (RBP4), молекула, секретируемая адипоцитами, является единственным специфическим транспортным белком для ретинола в крови и коррелирует с компонентами метаболического синдрома, включая увеличение индекса массы тела, соотношение талии и бедер, триглицериды сыворотки. Известно, что концентрация RBP4 в плазме снижается пропорционально действию ретинола во время введения фенретинида, а нормализация RBP4 фенретинидом у мышей с резистентным к инсулину ожирением улучшает действие инсулина и толерантность к глюкозе.

Среди других потенциальных молекулярных биомаркеров злокачественных опухолей бесклеточная ДНК, циркулирующая в сыворотке, очень многообещающа. В отличие от равномерно укороченной ДНК, высвобождаемой из апоптотических клеток, ДНК, высвобождаемая из мертвых раковых клеток, различается по размеру. Целостность сывороточной ДНК и соотношение более длинных фрагментов к общей ДНК могут быть клинически полезными для выявления прогрессирования рака молочной железы. Поскольку свободно циркулирующая ДНК является неинвазивным подходом и может быть обнаружена у больных раком, а не у здоровых людей, будет интересно изучить, можно ли ее использовать в качестве биомаркера раннего обнаружения.

Химиопрофилактика рака молочной железы быстро развивается, и имеются убедительные доказательства того, что первичная химиопрофилактика возможна. До сих пор наиболее признанными профилактическими агентами являются SERM (селективные модуляторы рецепторов эстрогена), в то время как AI (ингибиторы ароматазы) в настоящее время исследуются у пациентов в постменопаузе. Все эти препараты непосредственно затрагивают гормональный путь патогенеза заболевания, и их мишень, скорее всего, ограничена гормоночувствительными опухолями. Тамоксифен имеет большой эффект в качестве химиопрофилактического средства, но может иметь серьезные побочные эффекты, в то время как ралоксифен может иметь лучший профиль токсичности, особенно в отношении риска рака эндометрия, но он был протестирован только в постменопаузе. Фенретинид показал несколько хороших свойств как в доклинических моделях, так и в клинических испытаниях. В частности, пролонгированный эффект, продемонстрированный в исследовании химиопрофилактики фазы III у пациентов с раком молочной железы, наряду с тенденцией к защитному действию на яичники, сопровождался очень низким профилем токсичности (в основном обратимая сухость кожи и сыпь, а также трудности адаптации к темноте). , часто преодолевается ежемесячной приостановкой приема препарата на выходных).

Все эти характеристики делают фенретинид отличным кандидатом для химиопрофилактики в когорте молодых здоровых женщин с высокой предрасположенностью к раннему развитию рака молочной железы и яичников, например, у женщин с мутацией BRCA 1/2 или со значительным семейным риском. Поскольку активность препарата, вероятно, не зависит строго от гормональной чувствительности, возможно, что он может оказывать влияние также на рак, не реагирующий на гормоны, и это может быть очень полезным, особенно в случае носителей мутации BRCA1.

Побочные эффекты и токсичность: симптомы со стороны органов зрения (снижение адаптации к темноте, сухость и слезотечение) были зарегистрированы примерно у 20% пациентов. Эти симптомы могут возникать чаще в начале вмешательства, и они имеют тенденцию к восстановлению со временем, часто без необходимости прекращения лечения. Регулярная приостановка приема лекарств на три дня в месяц уже давно используется в клинических исследованиях для минимизации нарушений зрения. Хотя этот побочный эффект у многих женщин является управляемым (особенно после регулярного трехдневного запрета) и обратимым, следует помнить, что нарушение адаптации к темноте может быть потенциально опасным в определенных ситуациях, таких как вождение автомобиля из яркого солнца в темный туннель или ночью. вождение.

Дерматологические расстройства, такие как сухость кожи и слизистых оболочек, зуд и крапивница, могут быть обнаружены примерно у 18% субъектов. Легкие желудочно-кишечные симптомы отмечаются примерно у 13% пациентов. Интересно, что, за исключением нарушений поверхности глаза, частота других побочных эффектов, по-видимому, снижается со временем и значительно чаще встречается у женщин в постменопаузе.

О токсичности печени и повышении уровня липидов в крови, особенно триглицеридов, сообщается, но не всегда в литературе.

Как и другие ретиноиды, фенретинид может быть потенциально тератогенным, хотя имеющиеся исследования не показывают генотоксического действия in vitro и in vivo, а также недостаточного хранения в эмбрионе человека.

Таким образом, при лечении потенциально фертильных женщин следует принимать соответствующие меры контрацепции.