Fenretinid bei gesunden jungen Frauen mit genetischem und familiärem Risiko

Retinoide wurden in klinischen Studien aufgrund ihrer anerkannten Rolle bei der Regulierung von Zellwachstum, Differenzierung und Apoptose in präklinischen Modellen als chemopräventive Verbindungen untersucht. Die Induktion der Apoptose ist ein einzigartiges Merkmal von Fenretinid (4-Hydroxyphenylretinamid, 4-HPR),(2), dem in klinischen Studien zur Brustkrebs-Chemoprävention am häufigsten untersuchten Retinoid wegen seiner selektiven Akkumulation im Brustgewebe und seiner sehr geringen Toxizität. Die 15-jährige Nachbeobachtung einer randomisierten Phase-III-Studie mit Fenretinid zur Vorbeugung von zweitem Brustkrebs weist darauf hin, dass Fenretinid eine 17 %ige, dauerhafte Verringerung der Inzidenz von zweitem Brustkrebs bewirkte. Stratifiziert nach Menopausenstatus zeigte die Analyse eine 38 %ige, statistisch signifikante Reduktion von zweiten Brustkrebserkrankungen bei prämenopausalen Frauen, und diese Schutzwirkung hielt bis zu 15 Jahre an, d. h. 10 Jahre nach Beendigung der Behandlung. Wichtig ist, dass der Trend zum Nutzen von Fenretinid umso größer war, je jünger die Frauen waren, mit einer bemerkenswerten Risikoreduktion von 50 % bei Frauen im Alter von 40 Jahren oder jünger, während der Nutzen nach dem 55. Lebensjahr verschwand. Eine Erklärung für die unterschiedlichen Wirkungen von Fenretinid je nach Menopausenstatus oder Alter ist eine unterschiedliche Modulation von zirkulierendem IGF-I bei prämenopausalen und postmenopausalen Frauen, mit einer Verringerung der IGF-I-Spiegel nur bei prämenopausalen Frauen.

Betrachtet man die protektive Aktivität von Fenretinid bei zweitem Brustkrebs bei jungen Frauen und einen ähnlichen Trend bei Eierstockkrebs (letzteres zumindest während der Intervention)(4, 5), scheint es, dass junge Frauen einem hohen Risiko ausgesetzt sind, wie z. B. solche mit Keimbahn-BRCA -1- und 2-Mutationen oder solche mit einem hohen familiären Risiko können ideale Kandidaten für weitere Untersuchungen zu diesem Retinoid sein. Tatsächlich hemmt Fenretinid das Wachstum von BRCA-1-mutierten Brustkrebszelllinien hochwirksam. Da eine Reduktion von zweitem Brustkrebs ein Surrogatmarker für die Primärprävention sein könnte, bietet eine günstige Wirkung von Fenretinid eine starke Begründung für eine Primärpräventionsstudie bei nicht betroffenen Frauen mit hohem Brustkrebsrisiko.

Wichtig ist, dass Fenretinid in klinisch relevanten Dosen gezeigt hat, dass es eine NO-vermittelte Apoptose in menschlichen und murinen BRCA-1-mutierten Krebszellen induziert, und in dieser Fähigkeit war Fenretinid das wirksamste der Phenylretinamid-Analoga gegen BRCA-1-mutierte Brustkrebszellen.

Darüber hinaus haben neuere Studien gezeigt, dass 4-HPR die Genexpression in Ovarialzellen moduliert, mit einer Hochregulierung der Expression proapoptotischer Gene in OVCA433-Zellen und einer Herunterregulierung mutierter BRCA-Gene in IOSE- (prämalignen) Zellen und OVCA433-Zellen. Dies legt eine präventive Wirkung bei prämalignen Zellen und eine Behandlungswirkung bei Krebszellen nahe.

Zunehmende Beweise unterstützen einen Zusammenhang zwischen der steigenden Prävalenz des metabolischen Syndroms in der westlichen Welt und der Inzidenz von Brustkrebs. Das Retinol-bindende Protein 4 (RBP4), ein Adipozyten-sezerniertes Molekül, ist das einzige spezifische Transportprotein für Retinol im Blut und korreliert mit Komponenten des metabolischen Syndroms, einschließlich erhöhtem Body-Mass-Index, Taille-Hüft-Verhältnis, Serumtriglyceride. Es ist bekannt, dass die Plasmakonzentrationen von RBP4 während der Verabreichung von Fenretinid proportional zu Retinol abfallen, und es hat sich gezeigt, dass die Normalisierung von RBP4 durch Fenretinid bei insulinresistenten fettleibigen Mäusen die Insulinwirkung und Glukosetoleranz verbessert.

Unter anderen molekularen Biomarker-Kandidaten für bösartige Tumore ist im Serum zirkulierende zellfreie DNA sehr vielversprechend. Im Gegensatz zu einheitlich verkürzter DNA, die von apoptotischen Zellen freigesetzt wird, variiert die Größe von DNA, die von toten Krebszellen freigesetzt wird. Die Integrität der Serum-DNA und das Verhältnis längerer Fragmente zur Gesamt-DNA können klinisch nützlich sein, um das Fortschreiten von Brustkrebs zu erkennen. Da frei zirkulierende DNA ein nicht-invasiver Ansatz ist und bei Krebspatienten und nicht bei krankheitsfreien Personen nachgewiesen werden kann, wird es interessant sein zu untersuchen, ob sie als Früherkennungs-Biomarker verwendet werden kann.

Die Brustkrebs-Chemoprävention entwickelt sich schnell, und es gibt starke Hinweise darauf, dass eine primäre Chemoprävention möglich ist. Die bisher etablierteren Präventivmittel sind SERMs (selektive Östrogenrezeptormodulatoren), während AIs (Aromatasehemmer) derzeit in postmenopausalen Populationen untersucht werden. Alle diese Medikamente greifen direkt in den hormonellen Weg der Pathogenese der Krankheit ein, und ihr Ziel ist höchstwahrscheinlich auf hormonresponsive Tumore beschränkt. Tamoxifen hat eine große Wirkung als chemopräventives Mittel, kann aber schwerwiegende Nebenwirkungen haben, während Raloxifen ein besseres Toxizitätsprofil haben kann, insbesondere im Hinblick auf das Risiko von Endometriumkrebs, aber es wurde nur in der Postmenopause getestet. Fenretinid hat sowohl in präklinischen Modellen als auch in klinischen Studien mehrere gute Eigenschaften gezeigt. Insbesondere die anhaltende Wirkung, die in der chemopräventiven Phase-III-Studie bei Brustkrebspatientinnen gezeigt wurde, zusammen mit einem Trend zu einer schützenden Wirkung auf die Eierstöcke, wurde von einem sehr niedrigen Toxizitätsprofil begleitet (hauptsächlich reversible Hauttrockenheit und Hautausschläge und Anpassungsschwierigkeiten im Dunkeln). , oft überwunden durch eine monatliche Aussetzung des Medikaments am Wochenende).

All diese Eigenschaften machen Fenretinid zu einem hervorragenden Kandidaten für die Chemoprävention bei einer Kohorte junger gesunder Frauen mit einer hohen Anfälligkeit für Brust- und Eierstockkrebs im Frühstadium, wie z. B. Frauen mit einer BRCA 1/2-Mutation oder einem erheblichen familiären Risiko. Da die Arzneimittelaktivitäten wahrscheinlich nicht unbedingt durch die hormonelle Reaktionsfähigkeit beeinflusst werden, ist es möglich, dass sie auch Auswirkungen auf nicht auf Hormone ansprechende Krebsarten haben kann, und dies kann insbesondere im Fall von BRCA1-Mutationsträgern sehr nützlich sein.

Nebenwirkungen und Toxizität: Bei etwa 20 % der Patienten wurden visuelle Symptome (verminderte Anpassungsfähigkeit an die Dunkelheit, Trockenheit und Tränenfluss) berichtet. Diese Symptome können zu Beginn des Eingriffs häufiger auftreten und neigen dazu, sich im Laufe der Zeit zu bessern, ohne dass ein Abbruch der Behandlung erforderlich ist. In klinischen Studien wird seit langem eine regelmäßige Arzneimittelsuspension von drei Tagen/Monat angewendet, um die Sehbehinderung zu minimieren. Obwohl diese Nebenwirkung bei vielen Frauen beherrschbar (insbesondere nach der regulären dreitägigen Unterbrechung) und reversibel ist, muss daran erinnert werden, dass die Beeinträchtigung der Anpassungsfähigkeit an die Dunkelheit in bestimmten Situationen möglicherweise gefährlich sein kann, z. B. wenn Sie von der hellen Sonne in einen dunklen Tunnel oder in die Nacht fahren Fahren.

Dermatologische Erkrankungen wie Haut- und Schleimhauttrockenheit, Juckreiz und Urtikaria lassen sich bei etwa 18 % der Probanden nachweisen. Leichte gastrointestinale Symptome werden bei etwa 13 % der Patienten berichtet. Interessanterweise scheint mit Ausnahme von Erkrankungen der Augenoberfläche die Inzidenz der anderen Nebenwirkungen mit der Zeit abzunehmen und bei postmenopausalen Frauen signifikant häufiger aufzutreten.

Lebertoxizität und Anstieg der Blutfettwerte, insbesondere der Triglyceride, werden in der Literatur jedoch nicht einheitlich berichtet.

Wie andere Retinoide kann Fenretinid potenziell teratogen sein, obwohl verfügbare Studien keine genotoxischen Wirkungen in vitro und in vivo und eine mangelnde Lagerung im menschlichen Embryo zeigen.

Daher sollten bei der Behandlung potenziell fruchtbarer Frauen geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung getroffen werden.