Fenretinide bij gezonde jonge vrouwen met genetisch en familiair risico

Retinoïden zijn bestudeerd als chemo-preventieve verbindingen in klinische onderzoeken vanwege hun erkende rol bij het reguleren van celgroei, differentiatie en apoptose in preklinische modellen. Inductie van apoptose is een uniek kenmerk van fenretinide (4-hydroxyfenylretinamide, 4-HPR),(2) de meest bestudeerde retinoïde in klinische onderzoeken naar chemopreventie bij borstkanker vanwege zijn selectieve accumulatie in het borstweefsel en zijn zeer lage toxiciteit. De vijftien jaar durende follow-up van een gerandomiseerde fase III-studie met fenretinide ter voorkoming van tweede borstkanker geeft aan dat fenretinide een duurzame vermindering van 17% van de incidentie van tweede borstkanker veroorzaakte. Wanneer gestratificeerd naar menopauzale status, toonde de analyse een 38%, statistisch significante vermindering van tweede borstkanker bij premenopauzale vrouwen en dit beschermende effect hield aan tot 15 jaar, d.w.z. 10 jaar na stopzetting van de behandeling. Belangrijk is dat hoe jonger de vrouwen waren, des te groter was de trend van het voordeel van fenretinide, met een opmerkelijke risicoreductie van 50% bij vrouwen van 40 jaar of jonger, terwijl het voordeel verdween na de leeftijd van 55 jaar. Een verklaring voor de verschillende effecten van fenretinide afhankelijk van de menopauzale status of leeftijd is een verschillende modulatie van circulerend IGF-I bij premenopauzale en postmenopauzale vrouwen, met een verlaging van IGF-I-spiegels alleen bij premenopauzale proefpersonen.

Bij het overwegen van de beschermende werking van fenretinide op tweede borstkanker bij jonge vrouwen en een vergelijkbare trend op eierstokkanker (de laatste in ieder geval tijdens de interventie)(4, 5), lijkt het erop dat jonge vrouwen met een hoog risico, zoals die met kiembaan BRCA -1- en 2-mutaties of mutaties met een hoog familierisico kunnen ideale kandidaten zijn voor verder onderzoek naar deze retinoïde. Fenretinide is inderdaad zeer effectief in het remmen van de groei van BRCA-1-gemuteerde borstkankercellijnen. Aangezien een vermindering van tweede borstkanker een surrogaatmarker van primaire preventie zou kunnen zijn, biedt een gunstig effect van fenretinide een sterke reden voor een primair preventieonderzoek bij niet-aangedane vrouwen met een hoog risico op borstkanker.

Belangrijk is dat fenretinide bij klinisch relevante doses NO-gemedieerde apoptose induceert in BRCA-1-gemuteerde kankercellen van mens en muis, en in dit opzicht was fenretinide de krachtigste van de fenylretinamide-analogen tegen BRCA-1-gemuteerde borstkankercellen.

Bovendien hebben recente studies aangetoond dat 4-HPR genexpressie in eierstokcellen moduleert, met een opwaartse regulatie van expressie van proapoptotische genen in OVCA433-cellen en neerwaartse regulatie van mutante BRCA-genen in IOSE (premaligne) cellen en OVCA433-cellen. Dit suggereert een preventief effect in premaligne cellen en een behandelingseffect in kankercellen.

Toenemend bewijs ondersteunt een verband tussen de stijgende prevalentie van het metabool syndroom in de westerse wereld en de incidentie van borstkanker. Het retinolbindend eiwit 4 (RBP4), een door adipocyten uitgescheiden molecuul, is het enige specifieke transporteiwit voor retinol in het bloed en correleert met componenten van het metabool syndroom, waaronder een verhoogde body-mass index, taille-tot-heupverhouding, serum triglyceriden. Het is bekend dat plasmaconcentraties van RBP4 proportioneel afnemen met retinol tijdens toediening van fenretinide en dat normalisatie van RBP4 door fenretinide bij insulineresistente obese muizen de insulinewerking en glucosetolerantie verbetert.

Naast andere moleculaire biomarker-kandidaten voor kwaadaardige tumoren, is celvrij DNA dat in serum circuleert veelbelovend. In tegenstelling tot uniform afgeknot DNA dat vrijkomt uit apoptotische cellen, varieert DNA dat vrijkomt uit dode kankercellen in grootte. Serum-DNA-integriteit en de verhouding van langere fragmenten tot totaal DNA kunnen klinisch nuttig zijn voor het detecteren van borstkankerprogressie. Aangezien vrij circulerend DNA een niet-invasieve benadering is en kan worden gedetecteerd bij kankerpatiënten en niet bij ziektevrije individuen, zal het interessant zijn om te onderzoeken of het kan worden gebruikt als biomarker voor vroege detectie.

Chemopreventie bij borstkanker evolueert snel en er zijn sterke aanwijzingen dat primaire chemopreventie mogelijk is. De meer gevestigde preventieve middelen tot nu toe zijn SERM's (selectieve oestrogeenreceptormodulatoren), terwijl AI's (aromataseremmers) momenteel worden onderzocht in postmenopauzale populaties. Al deze geneesmiddelen zijn rechtstreeks betrokken bij de hormonale route van de pathogenese van de ziekte, en hun doelwit is hoogstwaarschijnlijk beperkt tot hormoongevoelige tumoren. Tamoxifen heeft een groot effect als chemopreventief middel, maar het kan ernstige bijwerkingen hebben, terwijl raloxifeen een beter toxiciteitsprofiel kan hebben, vooral wat betreft het risico op endometriumkanker, maar het is alleen getest in de postmenopauze. Van fenretinide is aangetoond dat het verschillende goede eigenschappen bezit, zowel in preklinische modellen als in klinische onderzoeken. Met name het verlengde effect dat werd aangetoond in de chemopreventieve fase III-studie bij proefpersonen met borstkanker, samen met een trend van beschermend effect op de eierstokken, ging gepaard met een zeer laag toxiciteitsprofiel (voornamelijk reversibele droge huid en huiduitslag en aanpassingsmoeilijkheden aan het donker). , vaak overwonnen door een maandelijkse stopzetting van het medicijn in het weekend).

Al deze kenmerken maken fenretinide tot een uitstekende kandidaat voor chemopreventie in een cohort van jonge, gezonde vrouwen met een hoge gevoeligheid voor vroeg beginnende borst- en eierstokkanker, zoals degenen die drager zijn van een BRCA 1/2-mutatie of een aanzienlijk familierisico hebben. Aangezien de werking van het geneesmiddel waarschijnlijk niet strikt wordt beïnvloed door de hormonale gevoeligheid, is het mogelijk dat het ook effect heeft op hormoon-niet-reagerende kankers, en dit kan zeer nuttig zijn, met name in het geval van BRCA1-mutatiedragers.

Bijwerkingen en toxiciteit: visuele symptomen (verminderd donker aanpassingsvermogen, droogheid en tranenvloed) zijn gemeld bij ongeveer 20% van de proefpersonen. Deze symptomen kunnen vaker voorkomen aan het begin van de interventie en hebben de neiging om na verloop van tijd te herstellen, vaak zonder dat de behandeling hoeft te worden gestaakt. In klinische onderzoeken wordt al lange tijd een regelmatige medicijnonderbreking van drie dagen / maand toegepast om visuele beperkingen te minimaliseren. Hoewel deze bijwerking bij veel vrouwen beheersbaar is (vooral na de reguliere schorsing van drie dagen) en omkeerbaar is, moet er rekening mee worden gehouden dat de beperking van het aanpassingsvermogen in het donker potentieel gevaarlijk kan zijn in bepaalde situaties, zoals bij het rijden van de felle zon in een donkere tunnel of 's nachts. het rijden.

Dermatologische aandoeningen, zoals droge huid en slijmvliezen, pruritus en urticaria kunnen bij ongeveer 18% van de proefpersonen worden vastgesteld. Milde gastro-intestinale symptomen worden gemeld bij ongeveer 13% van de patiënten. Interessant is dat, met uitzondering van aandoeningen van het oogoppervlak, de incidentie van de andere bijwerkingen met de tijd lijkt af te nemen en significant vaker voorkomt bij postmenopauzale vrouwen.

Levertoxiciteit en verhoging van de bloedlipideniveaus, met name triglyceriden, worden gerapporteerd, maar niet consistent in de literatuur.

Net als andere retinoïden kan fenretinide potentieel teratogeen zijn, hoewel beschikbare studies geen genotoxische effecten in vitro en in vivo laten zien, en een gebrek aan opslag in het menselijke embryo.

Bij de behandeling van potentieel vruchtbare vrouwen moeten daarom passende anticonceptiemaatregelen worden genomen.