Fenretinid u zdravých mladých žen s genetickým a familiárním rizikem

Retinoidy byly studovány jako chemopreventivní sloučeniny v klinických studiích kvůli jejich uznávané úloze při regulaci buněčného růstu, diferenciace a apoptózy v preklinických modelech. Indukce apoptózy je unikátní vlastností fenretinidu (4-hydroxyfenylretinamidu, 4-HPR),(2), nejrozšířenějšího retinoidu v klinických studiích chemoprevence rakoviny prsu pro jeho selektivní akumulaci v prsní tkáni a velmi nízkou toxicitu. Patnáctileté sledování randomizované studie fáze III s fenretinidem k prevenci druhého karcinomu prsu ukazuje, že fenretinid indukoval 17% trvalé snížení výskytu druhého karcinomu prsu. Při stratifikaci podle menopauzálního stavu analýza prokázala 38% statisticky významné snížení druhého karcinomu prsu u premenopauzálních žen a tento ochranný účinek přetrvával až 15 let, tj. 10 let po ukončení léčby. Důležité je, že čím mladší byly ženy, tím větší byl trend přínosu fenretinidu s pozoruhodným 50% snížením rizika u žen ve věku 40 let nebo mladších, zatímco přínos zmizel po dosažení věku 55 let. Jedním z vysvětlení rozdílných účinků fenretinidu v závislosti na menopauzálním stavu nebo věku je odlišná modulace cirkulujícího IGF-I u premenopauzálních a postmenopauzálních žen se snížením hladin IGF-I pouze u premenopauzálních subjektů.

Když vezmeme v úvahu protektivní aktivitu fenretinidu na druhý karcinom prsu u mladých žen a podobný trend u karcinomu vaječníků (poslední jmenovaný alespoň během intervence)(4, 5), zdá se, že mladé ženy s vysokým rizikem, jako jsou ty se zárodečnou linií BRCA Mutace -1 a 2 nebo ti s vysokým rodinným rizikem mohou být ideálními kandidáty pro další výzkum tohoto retinoidu. Fenretinid je skutečně vysoce účinný při inhibici růstu BRCA-1 mutovaných buněčných linií rakoviny prsu. Vzhledem k tomu, že snížení druhého karcinomu prsu může být zástupným markerem primární prevence, příznivý účinek fenretinidu poskytuje silné odůvodnění pro studii primární prevence u nepostižených žen s vysokým rizikem rakoviny prsu.

Důležité je, že v klinicky relevantních dávkách fenretinid prokázal, že indukuje apoptózu zprostředkovanou NO v lidských a myších BRCA-1 mutovaných rakovinných buňkách, a v této schopnosti byl fenretinid nejúčinnější z fenylretinamidových analogů proti BRCA-1 mutovaným buňkám rakoviny prsu.

Nedávné studie navíc ukázaly, že 4-HPR moduluje genovou expresi ve ovariálních buňkách s up-regulací exprese proapoptotických genů v OVCA433 buňkách a down-regulací mutantních BRCA genů v IOSE (premaligních) buňkách a OVCA433 buňkách. To naznačuje preventivní účinek u premaligních buněk a léčebný účinek u rakovinných buněk.

Stále více důkazů podporuje spojení mezi rostoucí prevalencí metabolického syndromu v západním světě a výskytem rakoviny prsu. Protein vázající retinol 4 (RBP4), molekula vylučovaná adipocyty, je jediným specifickým transportním proteinem pro retinol v krvi a koreluje se složkami metabolického syndromu, včetně zvýšeného indexu tělesné hmotnosti, poměru pasu k bokům, sérové ​​triglyceridy. Je známo, že plazmatické koncentrace RBP4 klesají proporcionálně s retinolem během podávání fenretinidu a normalizace RBP4 fenretinidem u obézních myší rezistentních na inzulín zlepšuje účinek inzulínu a glukózovou toleranci.

Mezi dalšími kandidáty na molekulární biomarkery pro maligní nádory je velmi slibná bezbuněčná DNA cirkulující v séru. Na rozdíl od jednotně zkrácené DNA uvolněné z apoptotických buněk se velikost DNA uvolněná z mrtvých rakovinných buněk liší. Integrita sérové ​​DNA a poměr delších fragmentů k celkové DNA mohou být klinicky užitečné pro detekci progrese rakoviny prsu. Vzhledem k tomu, že volně cirkulující DNA je neinvazivní přístup a lze ji detekovat u pacientů s rakovinou a nikoli u jedinců bez onemocnění, bude zajímavé studovat, zda ji lze použít jako biomarker časné detekce.

Chemoprevence rakoviny prsu se rychle vyvíjí a existují silné důkazy, že primární chemoprevence je možná. Dosud zavedenějšími preventivními činidly jsou SERM (selektivní modulátory estrogenových receptorů), zatímco AI (inhibitory aromatázy) jsou v současné době zkoumány u postmenopauzálních populací. Všechny tyto léky zahrnují přímo hormonální dráhu patogeneze onemocnění a jejich cíl je s největší pravděpodobností omezen na hormonálně reagující nádory. Tamoxifen má velký účinek jako chemopreventivní činidlo, ale může mít závažné vedlejší účinky, zatímco raloxifen může mít lepší profil toxicity, zejména pokud jde o riziko rakoviny endometria, ale byl testován pouze po menopauze. Fenretinid ukázal, že má několik dobrých vlastností jak v preklinických modelech, tak v klinických studiích. Zejména prodloužený účinek prokázaný v chemopreventivní studii fáze III u subjektů s rakovinou prsu spolu s trendem ochranného účinku na vaječníky byl doprovázen velmi nízkým profilem toxicity (hlavně reverzibilní suchost kůže a vyrážky a potíže s adaptací na tmu , často překonán měsíčním víkendovým pozastavením léku).

Všechny tyto vlastnosti dělají z fenretinidu vynikajícího kandidáta pro chemoprevenci u kohorty mladých zdravých žen s vysokou náchylností k časnému nástupu rakoviny prsu a vaječníků, jako jsou ty, které jsou nositelkami BRCA 1/2 mutace nebo mají významné rodinné riziko. Vzhledem k tomu, že aktivity léku pravděpodobně nejsou striktně ovlivněny hormonální odezvou, je možné, že může mít vliv i na hormonálně nereagující rakoviny, což může být velmi užitečné zejména v případě nositelů mutace BRCA1.

Nežádoucí účinky a toxicita: zrakové příznaky (snížená adaptabilita na tmu, suchost a slzení) byly hlášeny u přibližně 20 % subjektů. Tyto symptomy se mohou vyskytovat častěji na začátku intervence a mají tendenci se časem zotavit, aniž by bylo nutné léčbu přerušit. V klinických studiích byla již dlouhou dobu přijata pravidelná třídenní/měsícová suspenze léku, aby se minimalizovalo poškození zraku. Ačkoli je tento vedlejší účinek u mnoha žen zvládnutelný (zejména po pravidelném třídenním pozastavení) a reverzibilní, je třeba mít na paměti, že zhoršení adaptability ve tmě může být potenciálně nebezpečné v určitých situacích, jako je jízda z jasného slunce do tmavého tunelu nebo v noci. řízení.

Dermatologické poruchy, jako je suchost kůže a sliznic, pruritus a kopřivka, lze detekovat u asi 18 % subjektů. Mírné gastrointestinální příznaky jsou hlášeny asi u 13 % pacientů. Je zajímavé, že s výjimkou poruch očního povrchu se zdá, že výskyt ostatních nežádoucích účinků s časem klesá a je významně častější u žen po menopauze.

Jaterní toxicita a zvýšení hladin krevních lipidů, zejména triglyceridů, jsou v literatuře uváděny, ale ne konzistentně.

Stejně jako ostatní retinoidy může být fenretinid potenciálně teratogenní, ačkoli dostupné studie neprokázaly žádné genotoxické účinky in vitro a in vivo a nedostatek skladování v lidském embryu.

Při léčbě potenciálně fertilních žen by proto měla být přijata vhodná antikoncepční opatření.