새로 진단된 영아의 X-연관 중증 복합 면역결핍증에 대한 유전자 전달 (LVXSCID-ND)

수술실에서 골수 CD34+ 세포를 채취하여 γc 유전자의 정상 사본을 포함하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하고 골수 감소 조절 없이 재주입합니다. 참여자는 유전자 치료 후 42일 동안 부설판으로부터의 조혈 회복 및 심각한 부작용에 대해 모니터링됩니다. 이 접근법의 효능을 평가하는 1차 종점은 이식 후 52주(±4)주에 T 세포 면역 재구성이 될 것입니다. 면역 재구성, 프로토콜 관련 독성 및 레트로바이러스 통합 부위의 모든 측면에 대한 지속적이고 상세한 평가도 수행될 것입니다. 이 연구는 SCID-X1 치료를 위한 SIN 렌티바이러스 벡터의 첫 번째 사용을 평가할 것이며 새로 진단받은 대부분의 환자에게 적용될 수 있는 새로운 형태의 치료법으로 이어질 수 있습니다.

목표

γc 유전자를 발현하는 자가 불활성화 렌티바이러스 벡터(CL20-i4-EF1α-hγc-OPT)로 형질도입된 자가 CD34+ 세포로 이식된 새로 진단된 SCID-X1 환자에서 렌티바이러스 유전자 전달의 안전성, 실행 가능성 및 효능을 평가합니다.

1차 목표 1: SCID-X1 영아에게 체중 1kg당 최소 100만개의 형질도입된 CD34+ 세포 주입의 안전성과 타당성을 평가합니다.

1차 목표 2: 이식 후 52주(±4주)에 상당한 T 세포 재구성을 유도하기 위한 렌티바이러스 유전자 전달의 효능을 평가합니다. T 세포의 상당한 재구성은 다음 3가지 기준 중 2가지 이상이 존재하는 것으로 정의됩니다.

• 정상 대조군에서 관찰되는 값의 50% 이상인 피토헤마글루티닌(PHA)에 대한 T 세포 증식 반응의 발달
• ≥ 말초 혈액 내 자가 CD3+ T 세포/μl 1000개
• ≥ 말초 혈액 내 자가 CD4+ T 세포/μl 500개
• ≥ 말초 혈액 내 자가 CD4+ CD45RA T 세포/μl 200개

기타 미리 지정된 목표:

• 독성, 효능, 벡터 형질도입 세포의 생착, 사건 없는 생존 및 전체 생존과 부술판 및 그 대사체 약동학의 상관관계를 알아냅니다.
• 22mg*hr/L 곡선 아래 누적 부설판 면적을 달성하기 위해 총 2회 용량에 대해 24시간마다 부설판 투여로 부설판 용량 표적화의 효능을 평가합니다.
• 프로토콜 환자의 장기 추적 관찰 동안 B 세포 기능을 평가합니다. 평가에는 순환 B 세포에서의 γc 발현, 혈청 IgG, IgA 및 IgM 농도 측정, 백신 접종에 대한 항체 반응 측정, IVIG를 중단하라는 임상 적응증이 있는 환자의 정맥 내 감마 글로불린 요법 중단 후 IgG 생산 평가가 포함됩니다.
• 프로토콜 환자의 장기 추적 관찰에서 NK 세포 수를 평가합니다. 평가에는 NK 세포 수의 유세포분석 평가가 포함됩니다.
• 분류된 혈액 세포에서 벡터 복제 수와 벡터 통합 부위의 위치를 ​​결정합니다. 분류된 T 세포, B 세포, NK 세포, 과립구 및 단핵구는 벡터 복제 수에 대해 평가됩니다. 분류된 T 세포의 벡터 카피 수는 잠재적인 안전 조치로 평가되며 벡터 카피 수가 모든 환자의 T 세포당 5카피보다 큰 경우 FDA에 보고됩니다. 정렬된 세포에 대한 연구에는 삽입 부위를 특성화하기 위한 자동 시퀀서를 사용한 심층 시퀀싱과 삽입 부위 100kb 내에서 유전자 발현 변경을 분석하기 위한 T 세포 클론의 발현 어레이 분석도 포함됩니다.
• 렌티바이러스 유전자 전달의 전반적인 장기 안전성을 평가합니다. 여기에는 유전자 전달 절차로 인한 모든 AE의 완전한 임상 평가가 포함됩니다. 발암성 사건이 관찰되는 경우 이 평가에는 삽입 부위 분석, 유전자 발현 분석 및 LMO2, Cdkn2a, Notch1, Cyclin D2 유전자 변형에 대한 평가를 포함하여 종양 클론의 완전한 분자 특성 분석이 포함됩니다.