Genoverføring for X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt hos nydiagnostiserte spedbarn (LVXSCID-ND)

Benmargs-CD34+-celler vil bli innhentet i operasjonssalen, transdusert med lentiviral-vektoren som inneholder en normal kopi av γc-genet, og reinfundert uten myeloreduktiv kondisjonering. Deltakerne vil bli overvåket for hematopoetisk utvinning fra busulfan og for alvorlige bivirkninger i 42 dager etter genterapi. Det primære endepunktet som vurderer effekten av denne tilnærmingen vil være T-celle immunrekonstituering 52 uker (± 4) uker etter transplantasjon. Fortsatt og detaljert evaluering av alle aspekter av immunrekonstitusjon, protokollrelatert toksisitet og retrovirale integrasjonssteder vil også bli utført. Denne studien vil evaluere den første bruken av en SIN lentiviral vektor for behandling av SCID-X1 og kan føre til en ny form for terapi som kan brukes på flertallet av nylig diagnostiserte pasienter.

MÅL

Vurder sikkerheten, gjennomførbarheten og effekten av lentiviral genoverføring hos nylig diagnostiserte SCID-X1-pasienter transplantert med autologe CD34+-celler som har blitt transdusert med en selvinaktiverende lentiviral vektor (CL20-i4-EF1α-hγc-OPT) som uttrykker et γc-gen.

Primært mål 1: Evaluere sikkerheten og gjennomførbarheten av å infundere minst 1 million transduserte CD34+-celler per kilo kroppsvekt hos SCID-X1-spedbarn.

Primært mål 2: Evaluere effektiviteten av lentiviral genoverføring for å indusere betydelig T-celle-rekonstitusjon 52 uker (± 4 uker) etter transplantasjon. Signifikant rekonstitusjon av T-celler er definert som at minst 2 av følgende 3 kriterier er tilstede:

• Utviklingen av T-celleproliferative responser på fytohemagglutinin (PHA) som er ≥ 50 % av verdien sett i normale kontroller
• ≥ 1000 autologe CD3+ T-celler/μl i det perifere blodet
• ≥ 500 autologe CD4+ T-celler/μl i det perifere blodet
• ≥ 200 autologe CD4+ CD45RA T-celler/μl i det perifere blodet

ANDRE FORHÅNDSSPESIFISERTE MÅL:

• Korreler busulfan og dets metabolitt farmakokinetikk med toksisitet, effekt, engraftment av vektor-transduserte celler, og hendelsesfri overlevelse og total overlevelse.
• Evaluer effekten av busulfan-dosemålretting med busulfan-administrasjon hver 24. time i totalt 2 doser for å oppnå et kumulativt busulfanareal under kurven på 22 mg*time/L.
• Evaluer B-cellefunksjon under langtidsoppfølging av protokollpasienter. Evaluering vil inkludere γc-ekspresjon i sirkulerende B-celler, måling av serum-IgG-, IgA- og IgM-konsentrasjon, måling av antistoffrespons på vaksinasjon, evaluering av IgG-produksjon etter seponering av intravenøs gammaglobulinbehandling hos pasienter med kliniske indikasjoner for å seponere IVIG.
• Evaluer NK-celletall i langtidsoppfølging av protokollpasienter. Evaluering vil inkludere flowcytometri evaluering av NK-celletall.
• Bestem vektorkopinummeret og plasseringen av vektorintegrasjonssteder i sorterte blodceller. Sorterte T-celler, B-celler, NK-celler, granulocytter og monocytter vil bli evaluert for vektorkopiantall. Vektorkopinummer i sorterte T-celler vil bli evaluert som et potensielt sikkerhetstiltak og vil bli rapportert til FDA hvis vektorkopitallet er større enn 5 kopier per T-celle hos en pasient til enhver tid. Studier på sorterte celler vil også inkludere dyp sekvensering med en automatisert sekvenser for å karakterisere innsettingsseter, og ekspresjonsarrayanalyse av T-cellekloner for å analysere for genekspresjonsendringer innenfor 100 kb fra innsettingssetene.
• Evaluer den generelle, langsiktige sikkerheten ved lentiviral genoverføring. Dette vil inkludere fullstendig klinisk evaluering av eventuelle AEer som følge av genoverføringsprosedyren. Hvis noen onkogen hendelse sees, vil denne evalueringen inkludere fullstendig molekylær karakterisering av tumorklonen, inkludert analyse av innsettingssted, genekspresjonsanalyse og evaluering for LMO2, Cdkn2a, Notch1, Cyclin D2-genendringene.