Genoverdracht voor X-gekoppelde ernstige gecombineerde immunodeficiëntie bij nieuw gediagnosticeerde baby's (LVXSCID-ND)

CD34+-cellen in het beenmerg worden verkregen in de operatiekamer, getransduceerd met de lentivirale vector die een normale kopie van het γc-gen bevat, en opnieuw ingebracht zonder enige myeloductieve conditionering. Deelnemers zullen gedurende 42 dagen na gentherapie worden gecontroleerd op hematopoëtisch herstel van busulfan en op ernstige bijwerkingen. Het primaire eindpunt dat de werkzaamheid van deze aanpak beoordeelt, is herstel van het T-cel-immuunsysteem 52 weken (± 4) weken na transplantatie. Verdere en gedetailleerde evaluatie van alle aspecten van immuunreconstitutie, protocolgerelateerde toxiciteit en retrovirale integratieplaatsen zal ook worden uitgevoerd. Deze studie zal het eerste gebruik van een lentivirale SIN-vector voor de behandeling van SCID-X1 evalueren en kan leiden tot een nieuwe vorm van therapie die zou kunnen worden toegepast op de meerderheid van de nieuw gediagnosticeerde patiënten.

DOELSTELLINGEN

Beoordeel de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van lentivirale genoverdracht bij nieuw gediagnosticeerde SCID-X1-patiënten die zijn getransplanteerd met autologe CD34+-cellen die zijn getransduceerd met een zelfinactiverende lentivirale vector (CL20-i4-EF1α-hγc-OPT) die een γc-gen tot expressie brengt.

Primaire doelstelling 1: Evalueer de veiligheid en haalbaarheid van de infusie van ten minste 1 miljoen getransduceerde CD34+-cellen per kilogram lichaamsgewicht bij SCID-X1-zuigelingen.

Primaire doelstelling 2: Evalueer de werkzaamheid van lentivirale genoverdracht voor het induceren van significante T-celreconstitutie 52 weken (± 4 weken) na transplantatie. Significante reconstitutie van T-cellen wordt gedefinieerd als ten minste 2 van de volgende 3 criteria aanwezig zijn:

• De ontwikkeling van proliferatieve T-celresponsen op fytohemagglutinine (PHA) die ≥ 50% zijn van de waarde die wordt waargenomen bij normale controles
• ≥ 1000 autologe CD3+ T-cellen/μl in het perifere bloed
• ≥ 500 autologe CD4+ T-cellen/μl in het perifere bloed
• ≥ 200 autologe CD4+ CD45RA T-cellen/μl in het perifere bloed

ANDERE VOORAF GESPECIFICEERDE DOELSTELLINGEN:

• Correleer de farmacokinetiek van busulfan en zijn metaboliet met toxiciteit, werkzaamheid, enting van vector-getransduceerde cellen en gebeurtenisvrije overleving en algehele overleving.
• Evalueer de werkzaamheid van busulfan-dosistargeting met busulfan-toediening elke 24 uur voor in totaal 2 doses om een ​​cumulatief busulfan-gebied onder de curve van 22 mg*uur/l te bereiken.
• Evalueer de B-celfunctie tijdens langdurige follow-up van protocolpatiënten. Evaluatie omvat γc-expressie in circulerende B-cellen, meting van serum IgG-, IgA- en IgM-concentratie, meting van antilichaamresponsen op vaccinatie, evaluatie van IgG-productie na stopzetting van intraveneuze gammaglobulinetherapie bij patiënten met klinische indicaties om IVIG te staken.
• Evalueer NK-celaantallen bij langdurige follow-up van protocolpatiënten. Evaluatie omvat flowcytometrie-evaluatie van NK-celaantallen.
• Bepaal het aantal vectorkopieën en de locatie van vectorintegratieplaatsen in gesorteerde bloedcellen. Gesorteerde T-cellen, B-cellen, NK-cellen, granulocyten en monocyten zullen worden beoordeeld op aantal vectorkopieën. Het aantal vectorkopieën in gesorteerde T-cellen zal worden geëvalueerd als een potentiële veiligheidsmaatregel en zal worden gerapporteerd aan de FDA als het aantal vectorkopieën groter is dan 5 kopieën per T-cel bij een patiënt op enig moment. Studies op gesorteerde cellen omvatten ook diepe sequencing met een geautomatiseerde sequencer om insertieplaatsen te karakteriseren, en expressie-array-analyse van T-celklonen om te testen op genexpressieveranderingen binnen 100 kb van de insertieplaatsen.
• Evalueer de algehele veiligheid op lange termijn van lentivirale genoverdracht. Dit omvat een volledige klinische evaluatie van eventuele bijwerkingen die het gevolg zijn van de procedure voor genoverdracht. Als er een oncogene gebeurtenis wordt waargenomen, omvat deze evaluatie volledige moleculaire karakterisering van de tumorkloon, inclusief analyse van de insertieplaats, analyse van genexpressie en evaluatie van de LMO2-, Cdkn2a-, Notch1- en Cyclin D2-genveranderingen.