Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Gentransfer für X-chromosomale schwere kombinierte Immunschwäche bei neu diagnostizierten Säuglingen (LVXSCID-ND)

16. April 2024 aktualisiert von: St. Jude Children's Research Hospital

Eine Pilot-Durchführbarkeitsstudie zum Gentransfer für X-chromosomalen schweren kombinierten Immundefekt bei neu diagnostizierten Säuglingen unter Verwendung eines selbstinaktivierenden lentiviralen Vektors zur Transduktion autologer CD34+-hämatopoetischer Zellen

SCID-X1 ist eine genetische Störung von Blutzellen, die durch DNA-Veränderungen in einem Gen verursacht wird, das für die normale Entwicklung des menschlichen Immunsystems erforderlich ist. Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob eine neue Methode namens lentiviraler Gentransfer zur Behandlung von SCID-X1 eingesetzt werden kann. Bei dieser Methode wird eine normale Kopie des Gens der gemeinsamen Gamma-Kette in die Stammzellen des Knochenmarks des Teilnehmers übertragen. Die Forscher wollen feststellen, ob das Verfahren sicher ist, ob es nach den von ihnen entwickelten Methoden durchgeführt werden kann und ob das Verfahren dem Patienten ein normales Immunsystem verschafft. Es besteht die Hoffnung, dass diese Art des Gentransfers eine neue Möglichkeit bietet, Kinder mit SCID-X1 zu behandeln, die keinen Bruder oder keine Schwester haben, die als Spender für eine Stammzelltransplantation verwendet werden können.

Studienübersicht

Status

Suspendiert

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

CD34+-Knochenmarkszellen werden im Operationssaal gewonnen, mit dem lentiviralen Vektor, der eine normale Kopie des γc-Gens enthält, transduziert und ohne myeloreduktive Konditionierung reinfundiert. Die Teilnehmer werden 42 Tage nach der Gentherapie auf hämatopoetische Erholung von Busulfan und auf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse überwacht. Der primäre Endpunkt zur Bewertung der Wirksamkeit dieses Ansatzes wird die T-Zell-Immunrekonstitution 52 Wochen (± 4) Wochen nach der Transplantation sein. Eine kontinuierliche und detaillierte Bewertung aller Aspekte der Immunrekonstitution, der protokollbezogenen Toxizität und der retroviralen Integrationsstellen wird ebenfalls durchgeführt. Diese Studie wird die erste Verwendung eines lentiviralen SIN-Vektors zur Behandlung von SCID-X1 evaluieren und könnte zu einer neuen Therapieform führen, die bei der Mehrheit der neu diagnostizierten Patienten angewendet werden könnte.

ZIELE

Bewertung der Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit des lentiviralen Gentransfers bei neu diagnostizierten SCID-X1-Patienten, denen autologe CD34+-Zellen transplantiert wurden, die mit einem selbstinaktivierenden lentiviralen Vektor (CL20-i4-EF1α-hγc-OPT) transduziert wurden, der ein γc-Gen exprimiert.

Primäres Ziel 1: Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit der Infusion von mindestens 1 Million transduzierter CD34+-Zellen pro Kilogramm Körpergewicht bei SCID-X1-Säuglingen.

Primäres Ziel 2: Bewertung der Wirksamkeit des lentiviralen Gentransfers zur Induktion einer signifikanten T-Zell-Rekonstitution 52 Wochen (± 4 Wochen) nach der Transplantation. Eine signifikante Rekonstitution von T-Zellen ist definiert als das Vorhandensein von mindestens 2 der folgenden 3 Kriterien:

  • Die Entwicklung proliferativer T-Zell-Antworten auf Phytohämagglutinin (PHA), die ≥ 50 % des Wertes betragen, der bei normalen Kontrollen beobachtet wird
  • ≥ 1000 autologe CD3+ T-Zellen/μl im peripheren Blut
  • ≥ 500 autologe CD4+ T-Zellen/μl im peripheren Blut
  • ≥ 200 autologe CD4+ CD45RA T-Zellen/μl im peripheren Blut

WEITERE VORGESEHENE ZIELE:

  • Korrelation von Busulfan und seiner Metaboliten-Pharmakokinetik mit Toxizität, Wirksamkeit, Transplantation von Vektor-transduzierten Zellen und ereignisfreiem Überleben und Gesamtüberleben.
  • Bewerten Sie die Wirksamkeit der Busulfan-Dosierung mit Busulfan-Verabreichung alle 24 Stunden für insgesamt 2 Dosen, um eine kumulative Busulfan-Fläche unter der Kurve von 22 mg*h/l zu erreichen.
  • Bewerten Sie die B-Zell-Funktion während der Langzeitnachsorge von Protokollpatienten. Die Bewertung umfasst die γc-Expression in zirkulierenden B-Zellen, die Messung der Serum-IgG-, IgA- und IgM-Konzentration, die Messung der Antikörperreaktionen auf die Impfung, die Bewertung der IgG-Produktion nach Beendigung der intravenösen Gammaglobulintherapie bei Patienten mit klinischer Indikation zum Absetzen von IVIG.
  • Bewerten Sie die Anzahl der NK-Zellen bei der Langzeitnachsorge von Protokollpatienten. Die Auswertung umfasst eine durchflusszytometrische Auswertung der NK-Zellzahlen.
  • Bestimmen Sie die Vektorkopienzahl und den Ort der Vektorintegrationsstellen in sortierten Blutzellen. Sortierte T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, Granulozyten und Monozyten werden auf Vektorkopienzahl ausgewertet. Die Vektorkopienzahl in sortierten T-Zellen wird als potenzielle Sicherheitsmaßnahme bewertet und der FDA gemeldet, wenn die Vektorkopienzahl bei einem Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt mehr als 5 Kopien pro T-Zelle beträgt. Studien an sortierten Zellen umfassen auch eine Tiefensequenzierung mit einem automatisierten Sequenzierer zur Charakterisierung der Insertionsstellen und eine Expressions-Array-Analyse von T-Zellklonen, um auf Veränderungen der Genexpression innerhalb von 100 kb der Insertionsstellen zu testen.
  • Bewerten Sie die allgemeine, langfristige Sicherheit des lentiviralen Gentransfers. Dazu gehört die vollständige klinische Bewertung aller UEs, die aus dem Gentransferverfahren resultieren. Wenn ein onkogenes Ereignis beobachtet wird, umfasst diese Bewertung eine vollständige molekulare Charakterisierung des Tumorklons, einschließlich einer Analyse der Insertionsstelle, einer Genexpressionsanalyse und einer Bewertung der LMO2-, Cdkn2a-, Notch1- und Cyclin D2-Genveränderungen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

28

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94158
        • University of California-San Francisco
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38105
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98101
        • Seattle Children's Research Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 2 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

* Behandlungskriterien:

  • Alter <2 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
  • Keine vorherige Therapie mit allogener Stammzelltransplantation.
  • Eine in der Krankenakte dokumentierte klinische Diagnose von SCID-X1.
  • Eine nachgewiesene Mutation im gemeinsamen Gamma-Ketten-Gen, definiert durch direkte Sequenzierung von Patienten-DNA.
  • Alter > 2 Monate bis < 1 Jahr zum Zeitpunkt der Busulfan-Verabreichung.
  • Weniger als 300 CD3+ T-Zellen laut Durchflusszytometrie oder höher, wenn Hinweise auf eine mütterliche Transplantation vorliegen, wie durch periphere Blut-FISH-Analyse für XY und XX gestützt.
  • Lymphozytenproliferation zu Phytohämagglutinin (PHA) < 10 % der Untergrenze des Labornormalwerts.

Behandlungsausschlusskriterien:

  • Verfügbarkeit eines HLA-angepassten Geschwisters für eine allogene Transplantation
  • Vortherapie mit allogener Stammzelltransplantation
  • Positiv für HIV-Infektion durch Genom-PCR
  • Vorhandensein eines medizinischen Zustands, der darauf hinweist, dass das Überleben weniger als 16 Wochen beträgt, wie z. B. die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, schweres Versagen eines wichtigen Organsystems oder Anzeichen einer schweren, fortschreitenden Infektion, die auf eine medizinische Therapie nicht anspricht.
  • Das Vorhandensein von medizinischen Kontraindikationen für eine Vollnarkose und eine Knochenmarkentnahme durch Aspiration
  • Eine soziale Situation, die darauf hindeutet, dass die Familie möglicherweise nicht in der Lage ist, die Protokollverfahren und die empfohlene medizinische Versorgung einzuhalten.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung
Die Teilnehmer werden im Operationssaal einer Knochenmarkentnahme unterzogen, um Knochenmarkzellen zu gewinnen. Die Zellen werden unter Verwendung des CliniMacs-Geräts isoliert und gereinigt. Diese Zellen werden einer Vektortransduktion mit dem lentiviralen Vektor unterzogen, der eine normale Kopie des γc-Gens (CL20-i4-EF1α-hγc-OPT) enthält, und dann werden die transduzierten Zellen wieder in den Patienten reinfundiert. Die Teilnehmer erhalten 3 Tage vor und 2 Tage vor der Infusion von vektorkorrigierten Zellen ein Konditionierungsschema mit Busulfan. Intervention: CL20-i4-EF1α-hγc-OPT
Genetisch: CL20-i4-EF1α-hγc-OPT
Die Teilnehmer erhalten eine Infusion mit autologen CD34+-Knochenmarkszellen, die mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der eine normale Kopie des menschlichen γc-Gens enthält.
Andere Namen:
  • selbstinaktivierender lentiviraler Vektor
  • IND 14570
Arzneimittel: Busulfan
Intravenös gegeben (IV).
Andere Namen:
  • Busulfex®
  • Myleran®
Gerät: CliniciMacs
Die Isolierung und Reinigung von CD34+-Stammzellen erfolgt nach Erhalt der unmodifizierten gefrorenen Sicherung und in Übereinstimmung mit unserer FDA IND und in Übereinstimmung mit dem CliniMacs-Betriebshandbuch.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Patienten mit adäquater Zellentnahme und -verarbeitung
Zeitfenster: Tag 0
Die Anzahl der Patienten, bei denen nach der Vektortransduktion nicht mehr als zwei Knochenmarkentnahmen und eine Kryokonservierung von mindestens 1,0 Millionen Zellen/kg durchgeführt wurden.
Tag 0
Anzahl der Patienten mit ausreichender Erholung der Neutrophilenzahl nach Busulfan-Konditionierung
Zeitfenster: Tag 42 nach dem Gentransfer
Eine angemessene Erholung ist definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 500 Zellen/μl am Tag +42, es sei denn, der Patient ist vor der Verabreichung von Busulfan neutropenisch.
Tag 42 nach dem Gentransfer
Anzahl der Patienten ohne unerwünschtes Ereignis (UE) Grad 4
Zeitfenster: 42 Tage nach Gentransfer
Die Anzahl der Patienten, bei denen kein direkt damit zusammenhängendes unerwünschtes Ereignis 4. Grades oder höher auftrat.
42 Tage nach Gentransfer
Anzahl der Patienten mit erfolgreicher Rekonstitution
Zeitfenster: 42 Tage nach Gentransfer
Rekonstitution mit transduzierten Zellen, definiert als Nachweis von vektormarkierten peripheren Blutzellen durch Echtzeit-PCR bei oder über 0,02 % VCN in Gesamt-WBC.
42 Tage nach Gentransfer
Anzahl der Patienten mit Therapieversagen
Zeitfenster: 42 Tage nach Gentransfer
Behandlungsversagen wird definiert als Mangel an angemessener Zellsammlung und -verarbeitung, Mangel an Erholung der Neutrophilenzahl bis Tag +42, Auftreten von Toxizitäten Grad 4 oder höher bis Tag +42 und/oder Mangel an Nachweis von > 0,02 % transduzierter Zellen in peripheren Zellen Blut am Tag +42 nach dem Gentransfer.
42 Tage nach Gentransfer

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Pharmakokinetische (PK) Variablen von Busulfan
Zeitfenster: Tage -2 und -1 vor der Therapie
Blutentnahmen für die pharmakokinetische Probenahme werden mit Dosis 1 durchgeführt und verwendet, um bei Bedarf Dosisänderungen für Dosis 2 zu bestimmen. Die spezifischen Zeiten für die Blutentnahme sind einrichtungsspezifisch. Zusammenfassende Statistiken werden gemeldet.
Tage -2 und -1 vor der Therapie
Anzahl der Patienten, die die gewünschte therapeutische Busulfan-AUC erreichen
Zeitfenster: Tag 0
Die Wirksamkeit von Busulfan-Dosierungszielen mit Busulfan-Verabreichung alle 24 Stunden für insgesamt 2 Dosen, um eine kumulative Busulfan-AUC von 22 mg*h/l zu erreichen, wird bewertet. Die Anzahl der Patienten, die die gewünschte therapeutische Busulfan-AUC erreichen, wird angegeben
Tag 0
B-Zell-Funktion bewertet durch Immunantwort
Zeitfenster: 52 Wochen nach Gentransfer
Die Bewertung kann die γc-Expression in zirkulierenden B-Zellen, die Messung der IgG-, IgA- und IgM-Konzentration im Serum, die Messung der Antikörperantwort auf die Impfung, die Bewertung der IgG-Produktion nach Beendigung der intravenösen Gammaglobulintherapie bei Patienten mit klinischer Indikation zum Absetzen von IVIG umfassen. Zusammenfassende Statistiken werden gemeldet.
52 Wochen nach Gentransfer
Anzahl der NK-Zellen
Zeitfenster: 52 Wochen nach Gentransfer
Die Auswertung umfasst eine durchflusszytometrische Auswertung der NK-Zellzahlen. Zusammenfassende Statistiken werden gemeldet.
52 Wochen nach Gentransfer
Vektorkopienzahl nach Ort der Vektorintegrationsstellen in sortierten Blutzellen
Zeitfenster: bis zu 10 Jahre nach Gentransfer
Sortierte T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, Granulozyten und Monozyten werden auf Vektorkopienzahl ausgewertet. Studien an sortierten Zellen umfassen auch eine Tiefensequenzierung mit einem automatisierten Sequenzierer zur Charakterisierung der Insertionsstellen und eine Expressions-Array-Analyse von T-Zellklonen, um auf Veränderungen der Genexpression innerhalb von 100 kb der Insertionsstellen zu testen. Zusammenfassende Statistiken werden gemeldet.
bis zu 10 Jahre nach Gentransfer
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: von der Baseline bis zu 10 Jahre nach dem Gentransfer
Ein Ereignis ist definiert als Tod, der eine Auffrischung nach der Infusion erfordert, oder ein onkogenes Ereignis . EFS ist definiert als Zeit von der Busulfan-Infusion bis zum hier definierten Ereignis, wobei alle zum Zeitpunkt der Analyse überlebenden Patienten zensiert werden.
von der Baseline bis zu 10 Jahre nach dem Gentransfer
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: bis zu 10 Jahre nach Gentransfer
OS ist definiert als die Zeit von der Busulfan-Infusion bis zum Tod, wobei alle Patienten zum Zeitpunkt der Analyse zensiert überleben.
bis zu 10 Jahre nach Gentransfer

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

St. Jude Children's Research Hospital

Mitarbeiter

National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Assisi Foundation
California Institute for Regenerative Medicine (CIRM)

Ermittler

  • Hauptermittler: Stephen Gottschalk, MD, St. Jude Children's Research Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

17. August 2016

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2025

Studienabschluss (Geschätzt)

1. August 2034

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

13. Januar 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Januar 2012

Zuerst gepostet (Geschätzt)

19. Januar 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. April 2024

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

16. April 2024

Zuletzt verifiziert

1. April 2024

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • LVXSCID-ND
  • P01HL053749 (US NIH Stipendium/Vertrag)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur CL20-i4-EF1α-hγc-OPT

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Suriname

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

3
Abonnieren