파킨슨병에서 철분 킬레이트제 데페리프론을 사용한 파일럿 임상 시험 (DeferipronPD)

배경 파킨슨병(PD)은 60세 이상의 인구의 약 2%에 영향을 미치는 진행성 신경퇴행성 장애이다. 일반적인 임상 운동 제어 기능은 떨림, 운동 완만, 자세 이상 및 강직입니다. 그러나 많은 환자에서 인지기능 저하, 우울증, 자율신경 장애와 같은 비운동적 특징이 질병이 진행됨에 따라 발생합니다. 주요 병리학은 선조체에서 도파민의 방출을 통해 운동 조절에 중요한 역할을 하는 흑색선조체 도파민 시스템의 변성입니다. 현재의 치료적 접근법은 도파민 전구체 L-DOPA 또는 도파민 작용제 사용 및/또는 도파민 분해를 방지하거나 L-DOPA가 체내로 유입되는 것을 촉진하는 모노아민 옥시다제 억제제 또는 카테콜아민 전이 효소 억제제를 사용하여 도파민 대체 전략에 초점을 맞추고 있습니다. 뇌. 그러나 이러한 치료적 접근은 효능 감소 및 장기적인 합병증(예: 이상운동증. 또한, 이러한 치료적 접근법은 PD의 임상 증상만을 치료하고 변성으로부터 뉴런을 보호하지 않기 때문에 장애가 증가하는 환자와 함께 질병이 계속 진행됩니다. 따라서 추가 신경 세포 손실을 방지하여 질병의 진행을 예방하는 신경 보호 약물의 개발이 만성적으로 필요합니다.

현재 연구 가설의 근거: 증가된 철분 및 산화 스트레스는 PD의 신경퇴행성 과정에서 중요한 역할을 하며 철 킬레이트 요법은 뇌에서 과도한 철분을 제거하고 잠재적으로 신경퇴행성 과정을 늦추는 데 효과적일 수 있습니다.

연구 질문: 데페리프론을 사용한 철 킬레이트 요법이 독성 부작용 없이 PD 환자의 흑색질에서 과잉 철분을 제거할 수 있습니까? 데페리프론 요법은 파킨슨병의 중증도 및 기타 뇌 기능에 어떤 영향을 미칩니다. 인지장애, 우울증 등

증가된 철분 수치는 PD의 신경변성 과정과 크게 관련되어 있습니다. 우리의 많은 세포 과정에는 철이 필요하지만 과도한 양이 되면 자유 라디칼이라는 독성 화학 물질의 형성을 유발할 수 있으며, PD 뇌에서 철의 형성이 증가했다는 광범위한 증거가 있습니다. 따라서 철 킬레이트화(철에 결합하여 해독하는 약물)에 의한 과잉 철의 제거는 잠재적인 약물 표적을 나타냅니다.

철 킬레이트제 예. 약 100mg/kg/일 용량의 데페리프론은 환자가 정기적인 수혈을 필요로 하지만 적혈구가 순환에서 제거될 때 체내에 철이 축적되는 베타 지중해 빈혈과 같은 말초 철 과부하 장애를 치료하는 데 광범위하게 사용됩니다. 이러한 환자의 철 킬레이트 요법은 장기간 사용 시 부작용이 최소화됩니다. 최근 뇌 철 과부하의 동물 모델에서 우리는 철 킬레이트제가 과도한 철분을 제거하는 뇌에 ​​들어갈 수 있음을 입증했습니다. 또한, 우리는 최근 철 킬레이트 요법이 PD의 동물 모델에서 독소로부터 뉴런을 보호한다는 것을 보여주었습니다.

2007년에 20 또는 30mg/kg/일 Deferiprone이 프리드라이히 운동실조증(Friedreich ataxia, FA) 환자를 대상으로 한 파일럿 임상 시험에서 약물의 내약성이 우수하고 과도한 뇌 철분을 제거하고 FA의 임상 증상을 개선하는지 평가하기 위해 사용되었습니다. FA는 소뇌의 미토콘드리아에 철 축적을 일으키는 유전자 결함으로 인해 발생하며, 그 독성은 운동 실조 또는 근육 운동 조절 불능으로 이어집니다. FA는 젊은 개인(14-26세)에서 진단되며 임상 치료가 없습니다. 이 6개월 FA 연구에서 20 또는 30mg/kg/일의 Deferiprone은 환자의 내약성이 좋았고 MRI 뇌 영상에서 나타난 바와 같이 뇌 철분의 감소를 가져왔고 환자 증상의 임상적 개선으로 이어졌습니다. 이것은 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 철분 킬레이트제의 첫 번째 임상적 사용을 나타내지만, 이 연구의 판코니빈혈 환자는 젊었습니다(14-23세). 철 킬레이트제 치료에 반응한다. 따라서 이 연구의 첫 번째 목표는 새로 진단된 PD 환자에서 철 킬레이터로 첫 번째 예비 임상 시험을 수행하여 PD에 영향을 받는 뇌 영역인 흑색질에서 철 함량을 감소시키는 능력과 함께 내약성을 평가하는 것입니다. MRI.

파킨슨병에서 잠재적인 신경 보호 약물을 사용하여 많은 임상 시험이 이미 수행되었지만 이러한 약물이 파킨슨병 자체의 증상에 직접적인 영향을 미치기 때문에 질병 진행을 늦추는 능력에 대해서는 논란이 있었습니다. 따라서 약물의 유익한 효과가 추가 신경 세포 손실을 방지하여 질병을 늦추기 때문인지 또는 직접 움직일 수 있는 환자의 능력을 향상시키는지 여부를 말하기는 어렵습니다. PD는 대부분의 환자에서 상당히 느리게 진행되므로 6개월 데페리프론 치료 후 감지 가능한 신경 보호를 기대하지는 않지만 데페리프론 치료가 PD 증상에 직접적인 영향을 미치는지 여부를 평가할 수 있습니다. 따라서 이 연구의 두 번째 목표는 철 킬레이트 요법이 PD 증상에 직접적인 영향을 미치는지 여부를 조사하는 것입니다.

이 파일럿 연구에서 PD 환자에서 데페리프론의 우수한 내약성을 명확하게 입증하는 동시에 과잉 SN 철분 수준의 우수한 제거를 보여주지만 PD 증상에 대한 직접적인 영향은 최소화한다면 이 데이터는 장기 데페리프론 치료는 PD의 진행을 늦추거나 멈출 수 있습니다.