Pilotażowe badanie kliniczne z chelatorem żelaza Deferiprone w chorobie Parkinsona (DeferipronPD)

TŁO Choroba Parkinsona (PD) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która dotyka około 2% populacji w wieku powyżej 60 lat. Typowymi klinicznymi cechami kontroli motorycznej są drżenie, spowolnienie ruchowe, zaburzenia postawy i sztywność. Jednak u wielu pacjentów wraz z postępem choroby pojawiają się również cechy pozamotoryczne, takie jak pogorszenie funkcji poznawczych, depresja, zaburzenia autonomiczne. Główną patologią jest zwyrodnienie nigrostriatalnego układu dopaminergicznego, który odgrywa główną rolę w kontroli ruchu poprzez uwalnianie dopaminy w prążkowiu. Obecne podejście terapeutyczne koncentruje się na strategiach zastępowania dopaminy albo przez prekursor dopaminy L-DOPA albo stosowanie agonistów dopaminy i/lub stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy lub inhibitorów transferazy katecholaminowej, które zapobiegają rozkładowi dopaminy lub ułatwiają wejście L-DOPA do organizmu. mózg. Jednak takie podejścia terapeutyczne wiążą się ze spadkiem skuteczności i długotrwałymi powikłaniami, np. dyskinezy. Dodatkowo, takie podejście terapeutyczne leczy jedynie objawy kliniczne PD i nie chroni neuronów przed degeneracją, stąd choroba postępuje wraz z postępującą niesprawnością pacjenta. Stąd istnieje chroniczna potrzeba opracowania leków neuroprotekcyjnych, które zapobiegają dalszej utracie neuronów, a tym samym zapobiegają postępowi choroby.

UZASADNIENIE BIEŻĄCEGO BADANIA Hipoteza: Zwiększone żelazo i stres oksydacyjny odgrywają główną rolę w procesie neurodegeneracyjnym w chorobie Parkinsona, a terapia chelatująca żelazo może skutecznie usuwać nadmiar żelaza z mózgu i potencjalnie spowalniać proces neurodegeneracyjny.

Pytanie badawcze: Czy terapia chelatująca żelazo z użyciem Deferipronu może usunąć nadmiar żelaza z istoty czarnej u pacjentów z ChP bez toksycznych skutków ubocznych. Jaki wpływ ma terapia Deferiprone na nasilenie choroby Parkinsona i innych funkcji mózgu, np. funkcje poznawcze, depresja itp.

Podwyższony poziom żelaza jest silnie zaangażowany w proces neurodegeneracyjny w PD. Chociaż wiele naszych procesów komórkowych wymaga żelaza, to w nadmiernych ilościach może ono wywołać powstawanie toksycznych związków chemicznych zwanych wolnymi rodnikami, co do których istnieją obszerne dowody na ich zwiększone powstawanie w mózgu z chorobą Parkinsona. Stąd usuwanie nadmiaru żelaza przez chelatowanie żelaza (leki wiążące i odtruwające żelazo) stanowi potencjalny cel leku.

Chelatory żelaza m.in. Deferypron w dawkach około 100 mg/kg mc./dobę jest szeroko stosowany w leczeniu zaburzeń obwodowego obciążenia żelazem, takich jak talasemia beta, gdzie pacjenci wymagają regularnych transfuzji krwi, ale żelazo gromadzi się w organizmie, gdy krwinki czerwone są usuwane z krążenia. Terapia chelatująca żelazo u takich pacjentów wiąże się z minimalnymi skutkami ubocznymi przy długotrwałym stosowaniu. Ostatnio, w modelach zwierzęcych przeładowania mózgiem żelazem, wykazaliśmy, że chelatory żelaza mogą dostać się do mózgu, usuwając nadmiar żelaza. Ponadto niedawno wykazaliśmy, że terapia chelatująca żelazo chroni neurony przed toksynami w zwierzęcych modelach choroby Parkinsona.

W 2007 roku w pilotażowym badaniu klinicznym u pacjentów z ataksją Friedreicha (FA) zastosowano Deferiprone w dawce 20 lub 30 mg/kg/dobę w celu oceny, czy lek jest dobrze tolerowany, usuwa nadmiar żelaza z mózgu i łagodzi objawy kliniczne FA. FA występuje z powodu defektu genu prowadzącego do gromadzenia się żelaza w mitochondriach w móżdżku, którego toksyczność prowadzi do ataksji lub niezdolności do kontrolowania ruchów mięśni. FA rozpoznaje się u osób młodych (14-26 lat) i nie ma leczenia klinicznego. W tym trwającym 6 miesięcy badaniu FA deferypron w dawce 20 lub 30 mg/kg mc./dobę był dobrze tolerowany przez pacjentów i powodował zmniejszenie stężenia żelaza w mózgu, na co wskazywało obrazowanie mózgu metodą MRI, oraz doprowadził do klinicznej poprawy objawów u pacjentów. Chociaż jest to pierwsze kliniczne zastosowanie chelatora żelaza w leczeniu choroby neurodegeneracyjnej, pacjenci z FA w tym badaniu byli młodzi (14-23 lata), stąd nie wiemy, jak osoby starsze (średnia wieku 60 lat) często dotknięte chorobą Parkinsona będą odpowiedź na leczenie chelatorem żelaza. Stąd pierwszym celem tego badania jest przeprowadzenie pierwszego pilotażowego badania klinicznego z użyciem chelatora żelaza u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chP w celu oceny tolerancji wraz z jego zdolnością do zmniejszania zawartości żelaza w obszarze mózgu dotkniętym chP, istocie czarnej, ocenianej przez MRI.

W PD przeprowadzono już wiele badań klinicznych z potencjalnymi lekami neuroprotekcyjnymi, ale ich zdolność do spowolnienia procesu chorobowego była kontrowersyjna, ponieważ leki te mają bezpośredni wpływ na objawy samej PD. Trudno więc powiedzieć, czy korzystne działanie leków wynika z zapobiegania dalszej utracie neuronów, a tym samym spowolnienia choroby, czy też poprawiają zdolność bezpośredniego poruszania się pacjenta. PD postępuje u większości pacjentów dość wolno, dlatego nie spodziewamy się wykrywalnej neuroprotekcji po 6 miesiącach leczenia Deferiprone, ale pozwoli nam to ocenić, czy terapia Deferiprone ma jakikolwiek bezpośredni wpływ na objawy PD. Dlatego drugim celem tego badania będzie zbadanie, czy terapia chelatująca żelazo ma bezpośredni wpływ na objawy PD.

Jeśli to badanie pilotażowe jasno wykaże dobrą tolerancję deferypronu u pacjentów z chorobą Parkinsona, jednocześnie wykazując dobre usuwanie nadmiaru żelaza SN, przy minimalnym bezpośrednim wpływie na objawy choroby Parkinsona, dane te będą stanowić podstawę dużego wniosku o finansowanie wieloośrodkowych badań klinicznych w celu zbadania, czy długoterminowe Leczenie deferypronem może spowolnić/zatrzymać postęp choroby Parkinsona.