Пилотное клиническое испытание хелатора железа деферипрона при болезни Паркинсона (DeferipronPD)

ПРЕДПОСЫЛКИ Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее примерно 2% населения в возрасте старше 60 лет. Общими клиническими признаками двигательного контроля являются тремор, брадикинезия, нарушение осанки и ригидность. Однако у многих больных по мере прогрессирования заболевания возникают и немоторные признаки, такие как снижение когнитивных функций, депрессия, вегетативные расстройства. Основной патологией является дегенерация нигростриарной дофаминергической системы, которая играет важную роль в контроле движений за счет высвобождения дофамина в полосатом теле. Текущий терапевтический подход фокусируется на стратегиях замещения дофамина либо с помощью предшественника дофамина L-ДОФА, либо с помощью агонистов дофамина, и/или с использованием ингибиторов моноаминоксидазы или ингибиторов катехоламинтрансферазы, которые предотвращают расщепление дофамина или облегчают проникновение L-ДОФА в мозг. мозг. Однако такие терапевтические подходы связаны со снижением эффективности и долгосрочными осложнениями, например. дискинезии. Кроме того, такие терапевтические подходы лечат только клинические симптомы БП и не защищают нейроны от дегенерации, поэтому болезнь продолжает прогрессировать, и пациент испытывает все большую инвалидность. Следовательно, существует постоянная потребность в разработке нейропротекторных препаратов, которые предотвращают дальнейшую потерю нейронов и, таким образом, предотвращают прогрессирование заболевания.

ОБОСНОВАНИЕ ДЛЯ ТЕКУЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ Гипотеза: повышенное содержание железа и окислительный стресс играют важную роль в нейродегенеративном процессе при БП, а терапия хелатированием железа может быть эффективной для удаления избытка железа из мозга и потенциального замедления нейродегенеративного процесса.

Вопрос исследования: Может ли железохелатирующая терапия деферипроном удалять избыток железа в черной субстанции у пациентов с БП без токсических побочных эффектов. Какое влияние оказывает терапия деферипроном на тяжесть болезни Паркинсона и другие функции головного мозга? познание, депрессия и т.

Повышение уровня железа в значительной степени связано с нейродегенеративным процессом при БП. Хотя многие из наших клеточных процессов требуют железа, когда оно в чрезмерных количествах может спровоцировать образование токсичных химических веществ, называемых свободными радикалами, повышенное образование которых в головном мозге при болезни Паркинсона имеет обширные доказательства. Следовательно, удаление избыточного железа путем хелатирования железа (препараты, которые связывают и детоксифицируют железо) представляет собой потенциальную мишень для лекарств.

Хелаторы железа Деферипрон в дозах около 100 мг/кг/день широко используется для лечения нарушений перегрузки периферическим железом, таких как бета-талассемия, когда пациентам требуются регулярные переливания крови, но железо накапливается в организме, когда эритроциты удаляются из кровообращения. Хелатотерапия железом у таких пациентов связана с минимальными побочными эффектами при длительном применении. Недавно на животных моделях перегрузки мозга железом мы продемонстрировали, что хелаторы железа могут проникать в мозг, удаляя избыток железа. Кроме того, мы недавно показали, что терапия хелатированием железа защищает нейроны от токсинов на животных моделях БП.

В 2007 году деферипрон в дозе 20 или 30 мг/кг/день использовался в пилотном клиническом испытании у пациентов с атаксией Фридрейха (ФА) для оценки того, хорошо ли препарат переносится, удаляет избыток железа из головного мозга и улучшает клинические симптомы ФА. ФА возникает из-за дефекта гена, приводящего к накоплению железа в митохондриях мозжечка, токсичность которого приводит к атаксии или неспособности контролировать мышечные движения. ФА диагностируется у лиц молодого возраста (14-26 лет) и не имеет клинического лечения. В этом 6-месячном исследовании FA деферипрон в дозе 20 или 30 мг/кг/день хорошо переносился пациентами и приводил к снижению уровня железа в головном мозге, как показало МРТ головного мозга, и приводил к клиническому улучшению симптомов у пациентов. Хотя это представляет собой первое клиническое применение хелатора железа для лечения нейродегенеративного заболевания, пациенты с ФА в этом исследовании были молодыми (14-23 года), поэтому мы не знаем, насколько пожилые (средний возраст 60 лет) люди, обычно страдающие БП, будут реагировать на лечение хелатором железа. Следовательно, первая цель этого исследования состоит в том, чтобы провести первое пилотное клиническое испытание хелатора железа у недавно диагностированных пациентов с БП для оценки переносимости наряду с его способностью снижать содержание железа в области мозга, пораженной БП, черной субстанции, по оценке МРТ.

Ряд клинических испытаний уже был проведен при БП с потенциальными нейропротекторными препаратами, но их способность замедлять процесс болезни была спорной, поскольку эти препараты оказывают прямое влияние на симптомы самой БП. Следовательно, трудно сказать, связаны ли положительные эффекты лекарств с предотвращением дальнейшей потери нейронов, что замедляет болезнь, или же они улучшают способность пациента двигаться напрямую. БП прогрессирует у большинства пациентов довольно медленно, поэтому мы не ожидаем заметной нейропротекции после 6 месяцев лечения деферипроном, но это позволит нам оценить, оказывает ли терапия деферипроном какие-либо прямые эффекты на симптомы БП. Следовательно, второй целью этого исследования будет изучение того, оказывает ли железохелатирующая терапия прямое влияние на симптоматику БП.

Если это пилотное исследование четко продемонстрирует хорошую переносимость деферипрона у пациентов с БП, в то же время демонстрируя хорошее удаление избыточного уровня железа в СН, но оказывая при этом минимальное прямое влияние на симптоматику БП, эти данные станут основой для крупной заявки на финансирование многоцентровых клинических испытаний для изучения долгосрочных Лечение деферипроном может замедлить/остановить прогрессирование БП.