Eine klinische Pilotstudie mit dem Eisenchelator Deferipron bei der Parkinson-Krankheit (DeferipronPD)

HINTERGRUND Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die etwa 2 % der Bevölkerung über 60 Jahre betrifft. Die gemeinsamen klinischen Merkmale der motorischen Kontrolle sind Tremor, Bradykinesie, Haltungsanomalien und Starrheit. Bei vielen Patienten treten jedoch im Verlauf der Erkrankung auch nicht-motorische Merkmale wie kognitiver Verfall, Depression, autonome Störungen auf. Die Hauptpathologie ist die Degeneration des nigrostriatalen dopaminergen Systems, das durch die Freisetzung von Dopamin im Striatum eine Hauptrolle bei der Bewegungskontrolle spielt. Gegenwärtige therapeutische Ansätze konzentrieren sich auf Dopaminersatzstrategien entweder durch den Dopaminvorläufer L-DOPA oder die Verwendung von Dopaminagonisten und/oder die Verwendung von Monoaminoxidase-Inhibitoren oder Katecholamintransferase-Inhibitoren, die den Abbau von Dopamin verhindern oder den Eintritt von L-DOPA in das Dopamin erleichtern Gehirn. Allerdings sind solche Therapieansätze mit nachlassender Wirksamkeit und Langzeitkomplikationen z.B. Dyskinesien. Darüber hinaus behandeln solche therapeutischen Ansätze nur die klinischen Symptome von PD und schützen die Neuronen nicht vor Degeneration, weshalb die Krankheit weiter fortschreitet, wobei der Patient zunehmende Behinderungen erfährt. Daher besteht ein chronischer Bedarf an der Entwicklung von neuroprotektiven Arzneimitteln, die einen weiteren neuronalen Verlust verhindern und somit das Fortschreiten der Krankheit verhindern.

BEGRÜNDUNG FÜR DIE AKTUELLE STUDIE Hypothese: Erhöhtes Eisen und oxidativer Stress spielen eine wichtige Rolle im neurodegenerativen Prozess bei Parkinson, und eine Eisenchelattherapie kann wirksam sein, um überschüssiges Eisen aus dem Gehirn zu entfernen und möglicherweise den neurodegenerativen Prozess zu verlangsamen.

Forschungsfrage: Kann eine Eisenchelattherapie mit Deferiprone überschüssiges Eisen in der Substantia nigra bei Parkinson-Patienten ohne toxische Nebenwirkungen entfernen. Welche Wirkung hat die Therapie mit Deferipron auf den Schweregrad der Parkinson-Erkrankung und andere Gehirnfunktionen, z. Kognition, Depression etc.

Erhöhte Eisenspiegel wurden stark mit dem neurodegenerativen Prozess bei PD in Verbindung gebracht. Obwohl viele unserer zellulären Prozesse Eisen benötigen, kann es, wenn es in übermäßigen Mengen vorhanden ist, die Bildung toxischer Chemikalien auslösen, die als freie Radikale bezeichnet werden und für die es umfangreiche Beweise für ihre vermehrte Bildung im Parkinson-Gehirn gibt. Daher stellt die Entfernung von überschüssigem Eisen durch Eisenchelation (Arzneimittel, die Eisen binden und entgiften) ein potenzielles Arzneimittelziel dar.

Eisenchelatoren z.B. Deferipron in Dosen um 100 mg/kg/Tag wird ausgiebig zur Behandlung von peripheren Eisenüberladungserkrankungen wie Beta-Thalassämie eingesetzt, bei denen die Patienten regelmäßige Bluttransfusionen benötigen, sich aber Eisen im Körper ansammelt, wenn die roten Blutkörperchen aus dem Kreislauf entfernt werden. Die Eisenchelattherapie bei solchen Patienten ist bei Langzeitanwendung mit minimalen Nebenwirkungen verbunden. Kürzlich haben wir in Tiermodellen der Eisenüberladung des Gehirns gezeigt, dass Eisenchelatoren in das Gehirn eindringen können, um überschüssiges Eisen zu entfernen. Darüber hinaus haben wir kürzlich gezeigt, dass eine Eisenchelattherapie Neuronen in Tiermodellen von PD vor Toxinen schützt.

Im Jahr 2007 wurden 20 oder 30 mg/kg/Tag Deferiprone in einer klinischen Pilotstudie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie (FA) verwendet, um zu beurteilen, ob das Medikament gut vertragen wurde, überschüssiges Eisen aus dem Gehirn entfernte und die klinischen Symptome von FA verbesserte. FA tritt aufgrund eines Gendefekts auf, der zu einer Eisenakkumulation in den Mitochondrien im Kleinhirn führt, dessen Toxizität zu Ataxie oder Unfähigkeit führt, Muskelbewegungen zu kontrollieren. FA wird bei jungen Menschen (im Alter von 14 bis 26 Jahren) diagnostiziert und hat keine klinische Behandlung. In dieser 6-monatigen FA-Studie wurde Deferipron mit 20 oder 30 mg/kg/Tag von den Patienten gut vertragen und führte zu einer Verringerung des Eisengehalts im Gehirn, wie durch MRT-Gehirnbildgebung angezeigt, und zu einer klinischen Verbesserung der Patientensymptome. Während dies die erste klinische Anwendung eines Eisenchelators zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung darstellt, waren die FA-Patienten in dieser Studie jung (14-23 Jahre alt), daher wissen wir nicht, wie alt (Durchschnittsalter 60 Jahre) Personen, die häufig von PD betroffen sind sprechen auf eine Behandlung mit Eisenchelatoren an. Daher ist das erste Ziel dieser Studie die Durchführung der ersten klinischen Pilotstudie mit einem Eisenchelator bei neu diagnostizierten PD-Patienten, um die Verträglichkeit zusammen mit seiner Fähigkeit zu bewerten, den Eisengehalt in dem von PD betroffenen Gehirnbereich, der Substantia Nigra, zu reduzieren, wie von bewertet MRT.

Es wurden bereits eine Reihe von klinischen Studien mit potenziellen neuroprotektiven Medikamenten bei PD durchgeführt, aber ihre Fähigkeit, den Krankheitsprozess zu verlangsamen, war umstritten, da diese Medikamente direkte Auswirkungen auf die Symptome von PD selbst haben. Daher ist es schwierig zu sagen, ob die vorteilhaften Wirkungen der Medikamente darauf zurückzuführen sind, dass ein weiterer neuronaler Verlust verhindert wird, wodurch die Krankheit verlangsamt wird, oder ob sie die Bewegungsfähigkeit des Patienten direkt verbessern. PD schreitet bei den meisten Patienten ziemlich langsam voran, daher erwarten wir keine nachweisbare Neuroprotektion nach einer 6-monatigen Deferipron-Behandlung, aber es wird uns ermöglichen zu beurteilen, ob die Deferipron-Therapie direkte Auswirkungen auf PD-Symptome hat. Daher wird das zweite Ziel dieser Studie darin bestehen, zu untersuchen, ob eine Eisenchelattherapie einen direkten Einfluss auf die Parkinson-Symptomatik hat.

Wenn diese Pilotstudie eindeutig die gute Verträglichkeit von Deferipron bei PD-Patienten zeigt und gleichzeitig eine gute Entfernung des überschüssigen SN-Eisenspiegels bei minimaler direkter Auswirkung auf die PD-Symptomatik zeigt, werden diese Daten die Grundlage für einen großen Finanzierungsantrag für eine multizentrische klinische Studie bilden, um die Langzeitwirkung zu untersuchen Die Behandlung mit Deferipron kann das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung verlangsamen/aufhalten.