Een klinische pilotproef met de ijzerchelator deferipron bij de ziekte van Parkinson (DeferipronPD)

ACHTERGROND De ziekte van Parkinson (PD) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die ongeveer 2% van de bevolking ouder dan 60 jaar treft. De gebruikelijke klinische motorische controlekenmerken zijn tremor, bradykinesie, houdingsafwijkingen en stijfheid. Bij veel patiënten treden echter ook niet-motorische kenmerken zoals cognitieve achteruitgang, depressie en autonome stoornissen op naarmate de ziekte voortschrijdt. De belangrijkste pathologie is de degeneratie van het nigrostriatale dopaminerge systeem dat een belangrijke rol speelt bij bewegingscontrole door de afgifte van dopamine in het striatum. De huidige therapeutische benadering richt zich op dopaminevervangingsstrategieën, ofwel door middel van de dopamineprecursor L-DOPA of het gebruik van dopamine-agonisten, en/of het gebruik van monoamineoxidaseremmers of catecholaminetransferaseremmers die de afbraak van dopamine voorkomen of L-DOPA de toegang tot het lichaam vergemakkelijken. brein. Dergelijke therapeutische benaderingen gaan echter gepaard met afnemende werkzaamheid en complicaties op de lange termijn, b.v. dyskinesieën. Bovendien behandelen dergelijke therapeutische benaderingen alleen de klinische symptomen van de ziekte van Parkinson en beschermen ze de neuronen niet tegen degeneratie, vandaar dat de ziekte zich blijft ontwikkelen terwijl de patiënt een toenemende handicap ervaart. Daarom is er een chronische behoefte aan de ontwikkeling van neuroprotectieve geneesmiddelen die verder neuronaal verlies voorkomen en zo de progressie van de ziekte voorkomen.

RATIONALE VOOR HUIDIGE STUDIE Hypothese: Verhoogde ijzer- en oxidatieve stress spelen een belangrijke rol in het neurodegeneratieve proces bij de ziekte van Parkinson en ijzerchelatietherapie kan effectief zijn bij het verwijderen van overtollig ijzer uit de hersenen en mogelijk het neurodegeneratieve proces vertragen.

Onderzoeksvraag: Kan ijzerchelatietherapie met Deferipron overtollig ijzer in de substantia nigra bij PD-patiënten verwijderen zonder toxische bijwerkingen. Welk effect heeft deferiprontherapie op de ernst van de ziekte van Parkinson en andere hersenfuncties, b.v. cognitie, depressie enz.

Verhoogde ijzergehaltes zijn sterk betrokken bij het neurodegeneratieve proces bij de ziekte van Parkinson. Hoewel veel van onze cellulaire processen ijzer nodig hebben, kan het in overmatige hoeveelheden de vorming van giftige chemicaliën, vrije radicalen genaamd, veroorzaken, waarvan er uitgebreid bewijs is van hun verhoogde vorming in de PD-hersenen. Vandaar dat verwijdering van overtollig ijzer door ijzerchelatie (geneesmiddelen die ijzer binden en ontgiften) een potentieel geneesmiddeldoelwit is.

IJzerchelatoren b.v. Deferipron wordt in doses van rond de 100 mg/kg/dag op grote schaal gebruikt voor de behandeling van perifere ijzerstapelingsaandoeningen zoals bèta-thalassemie, waarbij de patiënt regelmatig bloedtransfusies nodig heeft, maar ijzer zich ophoopt in het lichaam wanneer de rode bloedcellen uit de circulatie worden verwijderd. IJzerchelatietherapie bij dergelijke patiënten gaat gepaard met minimale bijwerkingen bij langdurig gebruik. Onlangs hebben we in diermodellen van ijzerstapeling in de hersenen aangetoond dat ijzerchelatoren de hersenen kunnen binnendringen om overtollig ijzer te verwijderen. Bovendien hebben we onlangs aangetoond dat ijzerchelatietherapie neuronen beschermt tegen toxines in diermodellen van PD.

In 2007 werd 20 of 30 mg/kg/dag deferipron gebruikt in een pilot klinische studie bij Friedreich ataxie (FA)-patiënten, om te beoordelen of het geneesmiddel goed werd verdragen, overtollig hersenijzer verwijderde en de klinische symptomen van FA verbeterde. FA treedt op als gevolg van een gendefect dat leidt tot ijzerophoping in de mitochondriën in het cerebellum, waarvan de toxiciteit leidt tot ataxie of het onvermogen om spierbewegingen te controleren. FA wordt gediagnosticeerd bij jonge individuen (14-26 jaar) en heeft geen klinische behandeling. In dit FA-onderzoek van 6 maanden werd deferipron in een dosis van 20 of 30 mg/kg/dag goed verdragen door de patiënten en resulteerde het in een vermindering van het ijzergehalte in de hersenen, zoals blijkt uit MRI-beeldvorming van de hersenen, en leidde het tot een klinische verbetering van de symptomen van de patiënt. Hoewel dit het eerste klinische gebruik is van een ijzerchelator om een ​​neurodegeneratieve aandoening te behandelen, waren de FA-patiënten in deze studie jong (14-23 jaar oud). reageren op behandeling met ijzerchelator. Daarom is het eerste doel van deze studie om de eerste klinische pilotstudie uit te voeren met een ijzerchelator bij nieuw gediagnosticeerde PD-patiënten om de verdraagbaarheid te beoordelen, samen met het vermogen om het ijzergehalte in het hersengebied dat bij PD is aangetast, de substantia nigra, te verminderen, zoals beoordeeld door MRI.

Er zijn al een aantal klinische onderzoeken uitgevoerd bij de ziekte van Parkinson met potentiële neuroprotectieve geneesmiddelen, maar hun vermogen om het ziekteproces te vertragen is controversieel omdat deze geneesmiddelen een direct effect hebben op de symptomen van de ziekte van Parkinson zelf. Daarom is het moeilijk te zeggen of de gunstige effecten van de medicijnen het gevolg zijn van het voorkomen van verder neuronaal verlies, waardoor de ziekte wordt vertraagd, of dat ze het vermogen van de patiënt om direct te bewegen verbeteren. De ziekte van Parkinson ontwikkelt zich bij de meeste patiënten vrij langzaam, daarom verwachten we geen detecteerbare neuroprotectie na 6 maanden behandeling met Deferipron, maar het stelt ons in staat om te beoordelen of de behandeling met Deferipron enige directe effecten heeft op de symptomen van de ziekte van Parkinson. Daarom zal het tweede doel van deze studie zijn om te onderzoeken of ijzerchelatietherapie een direct effect heeft op de symptomen van de ziekte van Parkinson.

Als deze pilootstudie duidelijk aantoont dat deferipron goed wordt verdragen door PD-patiënten en tegelijkertijd een goede verwijdering van overtollig SN-ijzerniveau laat zien, maar toch een minimaal direct effect heeft op de PD-symptomologie, dan zullen deze gegevens de basis vormen voor een grote financieringsaanvraag voor een multicenter klinisch onderzoek om te onderzoeken of langdurige Behandeling met deferipron kan de progressie van de ziekte van Parkinson vertragen/stoppen.