Uno studio clinico pilota con il chelante del ferro Deferiprone nella malattia di Parkinson (DeferipronPD)

BACKGROUND La malattia di Parkinson (MdP) è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce circa il 2% della popolazione di età superiore ai 60 anni. Le caratteristiche cliniche comuni del controllo motorio sono tremore, bradicinesia, anomalie posturali e rigidità. Tuttavia, in molti pazienti con il progredire della malattia si verificano anche caratteristiche non motorie come declino cognitivo, depressione, disturbi autonomici. La patologia principale è la degenerazione del sistema dopaminergico nigrostriatale che svolge un ruolo importante nel controllo del movimento attraverso il rilascio di dopamina nello striato. L'attuale approccio terapeutico si concentra sulle strategie di sostituzione della dopamina attraverso il precursore della dopamina L-DOPA o l'uso di agonisti della dopamina e/o l'uso di inibitori della monoaminossidasi o inibitori della catecolamina transferasi che impediscono la degradazione della dopamina o facilitano l'ingresso della L-DOPA nel cervello. Tuttavia, tali approcci terapeutici sono associati a una diminuzione dell'efficacia e a complicanze a lungo termine, ad es. discinesie. Inoltre, tali approcci terapeutici trattano solo i sintomi clinici del morbo di Parkinson e non proteggono i neuroni dalla degenerazione, quindi la malattia continua a progredire con il paziente che sperimenta una crescente disabilità. Quindi c'è una necessità cronica per lo sviluppo di farmaci neuroprotettivi che prevengano un'ulteriore perdita neuronale e quindi prevengano la progressione della malattia.

RAZIONALE PER LO STUDIO ATTUALE Ipotesi: l'aumento del ferro e lo stress ossidativo svolgono un ruolo importante nel processo neurodegenerativo nel PD e la terapia chelante del ferro può essere efficace nel rimuovere il ferro in eccesso dal cervello e potenzialmente rallentare il processo neurodegenerativo.

Domanda di ricerca: la terapia ferrochelante con Deferiprone può rimuovere il ferro in eccesso nella substantia nigra nei pazienti con MP senza effetti collaterali tossici. Quale effetto ha la terapia con Deferiprone sulla gravità della malattia di Parkinson e su altre funzioni cerebrali, ad es. cognizione, depressione ecc.

L'aumento dei livelli di ferro è stato fortemente implicato nel processo neurodegenerativo del morbo di Parkinson. Sebbene molti dei nostri processi cellulari richiedano ferro, quando in quantità eccessive può innescare la formazione di sostanze chimiche tossiche chiamate radicali liberi, di cui vi sono ampie prove della loro maggiore formazione nel cervello PD. Quindi la rimozione del ferro in eccesso mediante chelazione del ferro (farmaci che legano e disintossicano il ferro) rappresenta un potenziale bersaglio del farmaco.

Chelanti del ferro, ad es. Il deferiprone in dosi di circa 100 mg/kg/giorno, è ampiamente utilizzato per trattare disturbi periferici da sovraccarico di ferro come la beta talassemia, in cui i pazienti richiedono trasfusioni di sangue regolari ma il ferro si accumula nel corpo quando i globuli rossi vengono rimossi dalla circolazione. La terapia ferrochelante in tali pazienti è associata a effetti collaterali minimi con l'uso a lungo termine. Recentemente, in modelli animali di sovraccarico cerebrale di ferro, abbiamo dimostrato che i chelanti del ferro possono entrare nel cervello rimuovendo il ferro in eccesso. Inoltre, abbiamo recentemente dimostrato che la terapia chelante del ferro protegge i neuroni dalle tossine nei modelli animali di PD.

Nel 2007 20 o 30 mg/kg/die di Deferiprone sono stati utilizzati in uno studio clinico pilota su pazienti affetti da atassia di Friedreich (AF), per valutare se il farmaco fosse ben tollerato, rimuovesse l'eccesso di ferro cerebrale e migliorasse i sintomi clinici dell'AF. L'AF si verifica a causa di un difetto genetico che porta all'accumulo di ferro nei mitocondri nel cervelletto, la cui tossicità porta all'atassia o all'incapacità di controllare i movimenti muscolari. La FA viene diagnosticata in individui giovani (14-26 anni) e non ha trattamento clinico. In questo studio FA della durata di 6 mesi, il deferiprone a 20 o 30 mg/kg/giorno è stato ben tollerato dai pazienti e ha determinato una riduzione del ferro cerebrale, come indicato dall'imaging cerebrale MRI, e ha portato a un miglioramento clinico dei sintomi del paziente. Sebbene questo rappresenti il ​​primo uso clinico di un chelante del ferro per il trattamento di un disturbo neurodegenerativo, i pazienti affetti da FA in questo studio erano giovani (14-23 anni), quindi non sappiamo quanto saranno anziani (età media 60 anni) gli individui comunemente affetti da PD rispondere al trattamento chelante del ferro. Quindi il primo obiettivo di questo studio è quello di condurre la prima sperimentazione clinica pilota con un chelante del ferro in pazienti con PD di nuova diagnosi per valutare la tollerabilità insieme alla sua capacità di ridurre il contenuto di ferro nell'area del cervello interessata dal PD, la substantia nigra, come valutato da risonanza magnetica.

Numerosi studi clinici sono già stati condotti nel PD con potenziali farmaci neuroprotettivi, ma la loro capacità di rallentare il processo patologico è stata controversa poiché questi farmaci hanno un effetto diretto sui sintomi del PD stesso. È quindi difficile dire se gli effetti benefici dei farmaci siano dovuti alla prevenzione di un'ulteriore perdita neuronale rallentando così la malattia o se migliorino la capacità di movimento diretto del paziente. La PD progredisce abbastanza lentamente nella maggior parte dei pazienti, quindi non ci aspettiamo di vedere una neuroprotezione rilevabile dopo 6 mesi di trattamento con Deferiprone, ma ci permetterà di valutare se la terapia con Deferiprone ha effetti diretti sui sintomi della PD. Quindi il secondo obiettivo di questo studio sarà quello di esaminare se la terapia ferrochelante ha un effetto diretto sulla sintomatologia del morbo di Parkinson.

Se questo studio pilota dimostrerà chiaramente una buona tollerabilità del Deferiprone nei pazienti con PD, pur mostrando una buona rimozione del livello di ferro SN in eccesso, pur avendo un effetto diretto minimo sulla sintomatologia del PD, questi dati costituiranno la base di una grande domanda di finanziamento per uno studio clinico multicentrico per valutare se a lungo termine Il trattamento con deferiprone può rallentare/arrestare la progressione del morbo di Parkinson.