Ett kliniskt pilotförsök med järnkelatorn deferipron vid Parkinsons sjukdom (DeferipronPD)

BAKGRUND Parkinsons sjukdom (PD) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som drabbar cirka 2 % av befolkningen över 60 år. De vanligaste kliniska motoriska kontrollerna är tremor, bradykinesi, postural abnormitet och stelhet. Men hos många patienter förekommer även icke-motoriska egenskaper såsom kognitiv försämring, depression, autonoma störningar när sjukdomen fortskrider. Den huvudsakliga patologin är degenerationen av det nigrostriatala dopaminerga systemet som spelar en viktig roll i rörelsekontroll genom frisättning av dopamin i striatum. Nuvarande terapeutiska tillvägagångssätt fokuserar på dopaminersättningsstrategier antingen genom dopaminprekursorn L-DOPA eller användningen av dopaminagonister, och/eller användningen av monoaminoxidashämmare eller katekolamintransferashämmare som förhindrar nedbrytningen av dopamin eller underlättar L-DOPA-inträde i hjärna. Sådana terapeutiska tillvägagångssätt är emellertid förknippade med minskande effektivitet och långtidskomplikationer, t.ex. dyskinesier. Sådana terapeutiska tillvägagångssätt behandlar dessutom endast de kliniska symtomen på PD och skyddar inte neuronerna mot degeneration, varför sjukdomen fortsätter att utvecklas med patienten som upplever ökande funktionsnedsättning. Följaktligen finns det ett kroniskt behov av utveckling av neuroprotektiva läkemedel som förhindrar ytterligare neuronal förlust och därmed förhindrar utvecklingen av sjukdomen.

MOTIVERING FÖR NUVARANDE STUDIE Hypotes: Ökad järn och oxidativ stress spelar en viktig roll i den neurodegenerativa processen vid PD och järnkelatbehandling kan vara effektivt för att avlägsna överskott av järn från hjärnan och potentiellt bromsa den neurodegenerativa processen.

Forskningsfråga: Kan järnkelatbehandling med Deferipron ta bort överskott av järn i substantia nigra hos PD-patienter utan toxiska biverkningar. Vilken effekt har Deferipronbehandling på svårighetsgraden av PD och annan hjärnfunktion t.ex. kognition, depression etc.

Ökade järnnivåer har varit starkt inblandade i den neurodegenerativa processen vid PD. Även om många av våra cellulära processer kräver järn, när det är i för stora mängder kan det utlösa bildningen av giftiga kemikalier som kallas fria radikaler, av vilka det finns omfattande bevis för deras ökade bildning i PD-hjärnan. Avlägsnande av överskott av järn genom järnkelering (läkemedel som binder och avgiftar järn) representerar därför ett potentiellt läkemedelsmål.

Järnkelatorer t.ex. Deferipron i doser runt 100 mg/kg/dag används i stor utsträckning för att behandla perifera järnöverskottsstörningar såsom betatalassemi, där patienterna kräver regelbundna blodtransfusioner men järn ansamlas i kroppen när de röda blodkropparna avlägsnas från cirkulationen. Järnkelatbehandling hos sådana patienter är förknippad med minimala biverkningar vid långvarig användning. Nyligen, i djurmodeller av överbelastning av hjärnans järn, har vi visat att järnkelatorer kan komma in i hjärnan och ta bort överflödigt järn. Dessutom har vi nyligen visat att järnkelatbehandling skyddar neuroner mot toxiner i djurmodeller av PD.

Under 2007 användes 20 eller 30 mg/kg/dag Deferipron i en klinisk pilotprövning på patienter med Friedreich ataxi (FA) för att bedöma om läkemedlet tolererades väl, tog bort överskott av hjärnjärn och förbättrade de kliniska symtomen på FA. FA uppstår på grund av en gendefekt som leder till järnansamling i mitokondrierna i lillhjärnan, vars toxicitet leder till ataxi eller oförmåga att kontrollera muskelrörelser. FA diagnostiseras hos unga individer (14-26 år) och har ingen klinisk behandling. I denna 6 månader långa FA-studie tolererades Deferipron med 20 eller 30 mg/kg/dag väl av patienterna och resulterade i en minskning av hjärnjärn, vilket indikeras av MRT-hjärnavbildning, och ledde till en klinisk förbättring av patientens symtom. Även om detta representerar den första kliniska användningen av en järnkelator för att behandla en neurodegenerativ störning, var FA-patienterna i denna studie unga (14-23 år gamla), så vi vet inte hur åldrade (genomsnittlig ålder 60 år) individer som vanligtvis drabbas av PD kommer att svara på järnkelatorbehandling. Därför är det första syftet med denna studie att genomföra den första pilotstudien med en järnkelator på nydiagnostiserade PD-patienter för att bedöma tolerabiliteten tillsammans med dess förmåga att minska järnhalten i det hjärnområde som påverkas av PD, substantia nigra, enligt bedömning av MRI.

Ett antal kliniska prövningar har redan utförts i PD med potentiella neuroprotektiva läkemedel, men deras förmåga att bromsa sjukdomsprocessen har varit kontroversiell eftersom dessa läkemedel har en direkt effekt på symptomen av PD i sig. Därför är det svårt att säga om de gynnsamma effekterna av läkemedlen beror på att ytterligare neuronal förlust förhindras och därmed bromsar sjukdomen eller om de förbättrar patientens förmåga att röra sig direkt. PD utvecklas ganska långsamt hos de flesta patienter, därför förväntar vi oss inte att se påvisbart neuroprotektion efter 6 månaders Deferipron-behandling, men det kommer att tillåta oss att bedöma om Deferipron-terapi har några direkta effekter på PD-symtom. Därför kommer det andra syftet med denna studie att vara att undersöka om järnkelatbehandling har en direkt effekt på PD-symptomologi.

Om denna pilotstudie tydligt visar god tolerabilitet av Deferipron hos PD-patienter samtidigt som den visar ett bra avlägsnande av överskott av SN-järnnivå men ändå har minimal direkt effekt på PD-symptom kommer dessa data att utgöra grunden för en stor finansieringsansökan för en multicenter klinisk prövning för att undersöka om långsiktig Deferipronbehandling kan bromsa/stoppa utvecklingen av PD.