パーキンソン病における鉄キレート剤デフェリプロンのパイロット臨床試験 (DeferipronPD)

背景 パーキンソン病 (PD) は、60 歳以上の人口の約 2% が罹患する進行性の神経変性疾患です。 一般的な臨床的運動制御の特徴は、振戦、運動緩慢、姿勢異常、硬直です。 しかし、多くの患者では、疾患の進行に伴い、認知機能低下、うつ病、自律神経障害などの非運動機能も発生します。 主な病理は、線条体におけるドーパミンの放出を介して運動制御において主要な役割を果たす黒質線条体ドーパミン作動系の変性である。 現在の治療アプローチは、ドーパミン前駆体 L-DOPA またはドーパミン アゴニストの使用、および/またはドーパミンの分解を防止するか L-DOPA の体内への侵入を促進するモノアミン オキシダーゼ阻害剤またはカテコールアミン トランスフェラーゼ阻害剤の使用によるドーパミン置換戦略に焦点を当てています。脳。 しかし、そのような治療アプローチは、有効性の低下と長期的な合併症を伴います。 ジスキネジア。 さらに、このような治療アプローチは、PD の臨床症状を治療するだけであり、ニューロンを変性から保護しないため、患者の障害が増加するにつれて疾患が進行し続けます。 したがって、さらなる神経細胞の喪失を防ぎ、それによって疾患の進行を防ぐ神経保護薬の開発が慢性的に必要とされています。

現在の研究仮説の理論的根拠: 鉄および酸化ストレスの増加は、PD の神経変性プロセスにおいて主要な役割を果たし、鉄キレート療法は、脳から過剰な鉄を除去し、潜在的に神経変性プロセスを遅らせるのに効果的である可能性があります。

研究課題：デフェリプロンによる鉄キレート療法は、有毒な副作用なしにPD患者の黒質の過剰な鉄を除去できるか. デフェリプロン療法は、PD の重症度やその他の脳機能にどのような影響を与えますか。 認知症、うつ病など

鉄レベルの増加は、PD の神経変性プロセスに大きく関与しています。 私たちの細胞プロセスの多くは鉄を必要としますが、鉄が過剰になると、フリーラジカルと呼ばれる有毒な化学物質の形成を引き起こす可能性があり、PD脳での形成が増加するという広範な証拠があります. したがって、鉄キレート化（鉄に結合して解毒する薬物）による過剰な鉄の除去は、潜在的な薬物標的となります。

鉄キレート剤 約 100mg/kg/日の用量のデフェリプロンは、患者が定期的な輸血を必要とするベータサラセミアなどの末梢鉄過剰症の治療に広く利用されていますが、赤血球が循環から除去されると体内に鉄が蓄積します. このような患者の鉄キレート療法は、長期使用による副作用が最小限に抑えられます。 最近、脳の鉄過剰症の動物モデルで、鉄キレート剤が脳に入り、過剰な鉄を除去できることを実証しました。 さらに、我々は最近、PDの動物モデルにおいて、鉄キレート療法がニューロンを毒素から保護することを示しました。

2007 年に、20 または 30mg/kg/日のデフェリプロンがフリードライヒ運動失調症 (FA) 患者のパイロット臨床試験で使用され、薬物が十分に許容されるかどうかを評価し、過剰な脳の鉄を除去し、FA の臨床症状を改善しました。 FA は、小脳のミトコンドリアに鉄が蓄積する遺伝子の欠陥が原因で発生し、その毒性によって運動失調や筋肉の動きを制御できなくなります。 FA は若い人 (14 ～ 26 歳) で診断され、臨床治療はありません。 この 6 か月の FA 研究では、20 または 30mg/kg/日のデフェリプロンは患者の忍容性が高く、MRI 脳画像で示されるように脳の鉄分が減少し、患者の症状が臨床的に改善されました。 これは、神経変性障害を治療するための鉄キレート剤の最初の臨床使用を表していますが、この研究の FA 患者は若かった (14-23 歳) ため、一般的に PD の影響を受ける高齢 (平均年齢 60 歳) の個人がどの程度の年齢になるかはわかりません。鉄キレート剤治療に反応します。 したがって、この研究の最初の目的は、新たに診断されたPD患者で鉄キレート剤を使用した最初のパイロット臨床試験を実施して、忍容性と、PDで影響を受ける脳領域の鉄含有量を減少させる能力を評価することです。 MRI。

潜在的な神経保護薬を用いた多くの臨床試験がPDですでに実施されていますが、これらの薬はPD自体の症状に直接影響を与えるため、疾患プロセスを遅らせる能力については議論の余地があります. したがって、薬物の有益な効果が、さらなる神経細胞の喪失を防ぎ、病気を遅らせることによるものなのか、それとも患者の直接的な運動能力を改善するものなのかを言うのは困難です. PDはほとんどの患者でかなりゆっくりと進行するため、6か月のデフェリプロン治療後に検出可能な神経保護が見られるとは期待していませんが、デフェリプロン治療がPD症状に直接影響を与えるかどうかを評価することができます. したがって、この研究の 2 番目の目的は、鉄キレート療法が PD の症状に直接影響するかどうかを調べることです。

このパイロット研究が、PD 患者におけるデフェリプロンの良好な忍容性を明確に示し、過剰な SN 鉄レベルの良好な除去を示しながら、PD の症状への直接的な影響を最小限に抑えていることを明確に示している場合、このデータは、多施設共同臨床試験の大規模な資金提供申請の基礎を形成し、長期にわたるかどうかを調査します。デフェリプロン治療は、PD の進行を遅らせる/止めることができます。