Un ensayo clínico piloto con el quelante de hierro deferiprona en la enfermedad de Parkinson (DeferipronPD)

ANTECEDENTES La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta aproximadamente al 2% de la población mayor de 60 años. Las características clínicas comunes del control motor son temblor, bradicinesia, anormalidad postural y rigidez. Sin embargo, en muchos pacientes, las características no motoras, como el deterioro cognitivo, la depresión y los trastornos autonómicos, también ocurren a medida que avanza la enfermedad. La patología principal es la degeneración del sistema dopaminérgico nigroestriatal que juega un papel importante en el control del movimiento a través de la liberación de dopamina en el cuerpo estriado. El enfoque terapéutico actual se centra en las estrategias de reemplazo de dopamina, ya sea a través del precursor de dopamina L-DOPA o el uso de agonistas de dopamina y/o el uso de inhibidores de la monoaminooxidasa o inhibidores de la catecolamina transferasa que previenen la degradación de la dopamina o facilitan la entrada de la L-DOPA en el cerebro. Sin embargo, tales enfoques terapéuticos se asocian con una disminución de la eficacia y complicaciones a largo plazo, p. discinesias. Además, dichos enfoques terapéuticos solo tratan los síntomas clínicos de la EP y no protegen las neuronas contra la degeneración, por lo que la enfermedad continúa progresando y el paciente experimenta una discapacidad cada vez mayor. Por lo tanto, existe una necesidad crónica para el desarrollo de fármacos neuroprotectores que impidan una mayor pérdida neuronal y, por lo tanto, prevengan la progresión de la enfermedad.

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO ACTUAL Hipótesis: el aumento del hierro y el estrés oxidativo desempeñan un papel importante en el proceso neurodegenerativo de la EP y la terapia de quelación de hierro puede ser eficaz para eliminar el exceso de hierro del cerebro y, potencialmente, ralentizar el proceso neurodegenerativo.

Pregunta de investigación: ¿Puede la terapia de quelación de hierro con deferiprona eliminar el exceso de hierro en la sustancia negra en pacientes con EP sin efectos secundarios tóxicos? ¿Qué efecto tiene la terapia con deferiprona sobre la gravedad de la EP y otras funciones cerebrales, p. cognición, depresión, etc.

El aumento de los niveles de hierro se ha implicado en gran medida en el proceso neurodegenerativo de la EP. Aunque muchos de nuestros procesos celulares requieren hierro, cuando se encuentra en cantidades excesivas puede desencadenar la formación de sustancias químicas tóxicas llamadas radicales libres, de los cuales existe amplia evidencia de su mayor formación en el cerebro con EP. Por lo tanto, la eliminación del exceso de hierro mediante la quelación del hierro (fármacos que se unen y detoxifican el hierro) representa un objetivo farmacológico potencial.

Quelantes de hierro, p. La deferiprona en dosis de alrededor de 100 mg/kg/día se utiliza ampliamente para tratar trastornos de sobrecarga de hierro periférico como la beta talasemia, donde los pacientes requieren transfusiones de sangre regulares pero el hierro se acumula en el cuerpo cuando los glóbulos rojos se eliminan de la circulación. La terapia de quelación de hierro en tales pacientes se asocia con efectos secundarios mínimos con el uso a largo plazo. Recientemente, en modelos animales de sobrecarga de hierro en el cerebro, hemos demostrado que los quelantes de hierro pueden ingresar al cerebro eliminando el exceso de hierro. Además, recientemente hemos demostrado que la terapia de quelación de hierro protege a las neuronas contra las toxinas en modelos animales de EP.

En 2007, se utilizaron 20 o 30 mg/kg/día de deferiprona en un ensayo clínico piloto en pacientes con ataxia de Friedreich (FA), para evaluar si el fármaco se toleraba bien, eliminaba el exceso de hierro cerebral y mejoraba los síntomas clínicos de la FA. La AF se produce debido a un defecto genético que conduce a la acumulación de hierro en las mitocondrias del cerebelo, cuya toxicidad provoca ataxia o incapacidad para controlar los movimientos musculares. La AF se diagnostica en individuos jóvenes (14-26 años) y no tiene tratamiento clínico. En este estudio de AF de 6 meses, los pacientes toleraron bien la deferiprona en dosis de 20 o 30 mg/kg/día y resultó en una reducción del hierro cerebral, según lo indicado por resonancia magnética del cerebro, y condujo a una mejoría clínica en los síntomas del paciente. Si bien esto representa el primer uso clínico de un quelante de hierro para tratar un trastorno neurodegenerativo, los pacientes con AF en este estudio eran jóvenes (de 14 a 23 años), por lo que no sabemos qué edad (edad promedio de 60 años) tendrán las personas comúnmente afectadas por la enfermedad de Parkinson. responder al tratamiento con quelantes de hierro. Por lo tanto, el primer objetivo de este estudio es realizar el primer ensayo clínico piloto con un quelante de hierro en pacientes con EP recién diagnosticados para evaluar la tolerabilidad junto con su capacidad para reducir el contenido de hierro en el área del cerebro afectada por la EP, la sustancia negra, según lo evaluado por resonancia magnética

Ya se han realizado varios ensayos clínicos en la EP con fármacos neuroprotectores potenciales, pero su capacidad para retardar el proceso de la enfermedad ha sido controvertida, ya que estos fármacos tienen efectos directos sobre los síntomas de la propia EP. Por lo tanto, es difícil decir si los efectos beneficiosos de los fármacos se deben a la prevención de una mayor pérdida neuronal, lo que ralentiza la enfermedad, o si mejoran la capacidad del paciente para moverse directamente. La EP progresa con bastante lentitud en la mayoría de los pacientes, por lo que no esperamos ver una neuroprotección detectable después de 6 meses de tratamiento con deferiprona, pero nos permitirá evaluar si la terapia con deferiprona tiene algún efecto directo sobre los síntomas de la EP. Por lo tanto, el segundo objetivo de este estudio será examinar si la terapia de quelación de hierro tiene un efecto directo sobre la sintomatología de la EP.

Si este estudio piloto demuestra claramente una buena tolerabilidad de la deferiprona en pacientes con EP y, al mismo tiempo, muestra una buena eliminación del exceso de hierro en la SN pero tiene un efecto directo mínimo sobre la sintomatología de la EP, estos datos formarán la base de una gran solicitud de financiación para ensayos clínicos multicéntricos para investigar si a largo plazo El tratamiento con deferiprona puede retardar/detener la progresión de la EP.