Un essai clinique pilote avec le chélateur de fer défériprone dans la maladie de Parkinson (DeferipronPD)

CONTEXTE La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative progressive qui touche environ 2 % de la population âgée de plus de 60 ans. Les caractéristiques cliniques courantes du contrôle moteur sont les tremblements, la bradykinésie, les anomalies posturales et la rigidité. Cependant, chez de nombreux patients, des caractéristiques non motrices telles que le déclin cognitif, la dépression, les troubles autonomes surviennent également à mesure que la maladie progresse. La pathologie principale est la dégénérescence du système dopaminergique nigrostrié qui joue un rôle majeur dans le contrôle des mouvements par la libération de dopamine dans le striatum. L'approche thérapeutique actuelle se concentre sur les stratégies de remplacement de la dopamine soit par le précurseur de la dopamine L-DOPA ou l'utilisation d'agonistes de la dopamine, et/ou l'utilisation d'inhibiteurs de la monoamine oxydase ou des inhibiteurs de la catécholamine transférase qui empêchent la dégradation de la dopamine ou facilitent l'entrée de la L-DOPA dans le cerveau. Cependant, ces approches thérapeutiques sont associées à une efficacité décroissante et à des complications à long terme, par ex. dyskinésies. De plus, ces approches thérapeutiques ne traitent que les symptômes cliniques de la maladie de Parkinson et ne protègent pas les neurones contre la dégénérescence, de sorte que la maladie continue de progresser, le patient subissant une incapacité croissante. Il existe donc un besoin chronique pour le développement de médicaments neuroprotecteurs qui empêchent une perte neuronale supplémentaire et empêchent ainsi la progression de la maladie.

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE ACTUELLE Hypothèse : L'augmentation du fer et le stress oxydatif jouent un rôle majeur dans le processus neurodégénératif de la MP et la thérapie par chélation du fer peut être efficace pour éliminer l'excès de fer du cerveau et potentiellement ralentir le processus neurodégénératif.

Question de recherche : La thérapie par chélation du fer avec la défériprone peut-elle éliminer l'excès de fer dans la substance noire chez les patients atteints de MP sans effets secondaires toxiques ? Quel effet le traitement par défériprone a-t-il sur la gravité de la MP et d'autres fonctions cérébrales, par ex. cognition, dépression, etc.

L'augmentation des niveaux de fer a été fortement impliquée dans le processus neurodégénératif de la MP. Bien que bon nombre de nos processus cellulaires nécessitent du fer, lorsqu'il est en quantité excessive, il peut déclencher la formation de produits chimiques toxiques appelés radicaux libres, dont il existe de nombreuses preuves de leur formation accrue dans le cerveau de la maladie de Parkinson. Par conséquent, l'élimination de l'excès de fer par chélation du fer (médicaments qui lient et détoxifient le fer) représente une cible médicamenteuse potentielle.

Chélateurs de fer, par ex. La défériprone, à des doses d'environ 100 mg/kg/jour, est largement utilisée pour traiter les troubles de surcharge en fer périphérique tels que la bêta-thalassémie, où les patients ont besoin de transfusions sanguines régulières mais le fer s'accumule dans le corps lorsque les globules rouges sont retirés de la circulation. La thérapie par chélation du fer chez ces patients est associée à des effets secondaires minimes lors d'une utilisation à long terme. Récemment, dans des modèles animaux de surcharge cérébrale en fer, nous avons démontré que les chélateurs du fer peuvent pénétrer dans le cerveau en éliminant l'excès de fer. De plus, nous avons récemment montré que la thérapie par chélation du fer protège les neurones contre les toxines dans des modèles animaux de MP.

En 2007, 20 ou 30 mg/kg/jour de défériprone ont été utilisés dans un essai clinique pilote chez des patients atteints d'ataxie de Friedreich (AF), pour évaluer si le médicament était bien toléré, éliminait l'excès de fer cérébral et améliorait les symptômes cliniques de l'AF. L'AF survient en raison d'un défaut génétique entraînant une accumulation de fer dans les mitochondries du cervelet, dont la toxicité entraîne une ataxie ou une incapacité à contrôler les mouvements musculaires. L'AF est diagnostiquée chez les jeunes (14-26 ans) et n'a pas de traitement clinique. Dans cette étude FA de 6 mois, la défériprone à 20 ou 30 mg/kg/jour a été bien tolérée par les patients et a entraîné une réduction du fer cérébral, comme indiqué par l'imagerie cérébrale par IRM, et a entraîné une amélioration clinique des symptômes des patients. Bien qu'il s'agisse de la première utilisation clinique d'un chélateur du fer pour traiter une maladie neurodégénérative, les patients AF de cette étude étaient jeunes (14-23 ans), nous ne savons donc pas à quel âge (moyenne d'âge 60 ans) les individus couramment affectés par la MP répondre au traitement chélateur du fer. Par conséquent, le premier objectif de cette étude est de mener le premier essai clinique pilote avec un chélateur du fer chez des patients atteints de MP nouvellement diagnostiqués afin d'évaluer sa tolérance ainsi que sa capacité à réduire la teneur en fer dans la zone cérébrale affectée par la MP, la substantia nigra, telle qu'évaluée par IRM.

Un certain nombre d'essais cliniques ont déjà été menés dans la MP avec des médicaments neuroprotecteurs potentiels, mais leur capacité à ralentir le processus de la maladie a été controversée car ces médicaments ont des effets directs sur les symptômes de la MP elle-même. Il est donc difficile de dire si les effets bénéfiques des médicaments sont dus à la prévention d'une perte neuronale supplémentaire ralentissant ainsi la maladie ou s'ils améliorent la capacité du patient à se déplacer directement. La MP progresse assez lentement chez la plupart des patients, nous ne nous attendons donc pas à voir une neuroprotection détectable après 6 mois de traitement par la défériprone, mais cela nous permettra d'évaluer si le traitement par la défériprone a des effets directs sur les symptômes de la MP. Par conséquent, le deuxième objectif de cette étude sera d'examiner si la thérapie par chélation du fer a un effet direct sur la symptomatologie de la MP.

Si cette étude pilote démontre clairement une bonne tolérabilité de la défériprone chez les patients atteints de la maladie de Parkinson tout en démontrant une bonne élimination de l'excès de fer SN tout en ayant un effet direct minimal sur les symptômes de la maladie de Parkinson, ces données constitueront la base d'une demande de financement importante pour un essai clinique multicentrique visant à déterminer si à long terme Le traitement par la défériprone peut ralentir/arrêter la progression de la MP.