Kliininen pilottikoe raudan kelaattorilla deferipronilla Parkinsonin taudissa (DeferipronPD)

Tausta Parkinsonin tauti (PD) on etenevä neurodegeneratiivinen sairaus, joka vaikuttaa noin 2 %:iin yli 60-vuotiaista väestöstä. Yleisiä kliinisiä motorisia hallintaominaisuuksia ovat vapina, bradykinesia, asennon poikkeavuus ja jäykkyys. Kuitenkin monilla potilailla taudin edetessä esiintyy myös ei-motorisia piirteitä, kuten kognitiivista heikkenemistä, masennusta ja autonomisia häiriöitä. Pääpatologia on nigrostriataalisen dopaminergisen järjestelmän rappeutuminen, jolla on tärkeä rooli liikkeenhallinnassa dopamiinin vapautuessa aivojuovioon. Nykyinen terapeuttinen lähestymistapa keskittyy dopamiinin korvausstrategioihin joko dopamiiniprekursorin L-DOPA:n tai dopamiiniagonistien käytön avulla ja/tai monoamiinioksidaasin estäjien tai katekoliamiinitransferaasin estäjien käytön avulla, jotka estävät dopamiinin hajoamisen tai helpottavat L-DOPA:n pääsyä soluihin. aivot. Tällaiset terapeuttiset lähestymistavat liittyvät kuitenkin tehon heikkenemiseen ja pitkäaikaisiin komplikaatioihin, esim. dyskinesioita. Lisäksi tällaiset terapeuttiset lähestymistavat hoitavat vain PD:n kliinisiä oireita eivätkä ne siksi suojaa hermosoluja rappeutumista vastaan, joten sairaus etenee edelleen potilaan vammautuessa. Tästä syystä on olemassa krooninen tarve kehittää neuroprotektiivisia lääkkeitä, jotka estävät hermosolujen lisähäviön ja siten taudin etenemisen.

PERUSTELUT NYKYISEEN TUTKIMUKSIIN Hypoteesi: Lisääntyneellä raudalla ja oksidatiivisella stressillä on tärkeä rooli neurodegeneratiivisessa prosessissa PD:ssä ja raudan kelatointihoito voi olla tehokas poistamaan ylimääräistä rautaa aivoista ja mahdollisesti hidastamaan hermostoa rappeuttavaa prosessia.

Tutkimuskysymys: Voiko raudan kelaatiohoito Deferipronilla poistaa ylimääräisen raudan substantia nigrasta PD-potilailla ilman myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Miten Deferiprone-hoito vaikuttaa PD:n vaikeusasteeseen ja muihin aivotoimintoihin, esim. kognitio, masennus jne.

Kohonneet rautatasot ovat olleet vahvasti osallisena PD:n hermostoa rappeuttavassa prosessissa. Vaikka monet soluprosesseistamme vaativat rautaa, se voi liiallisina määrinä laukaista vapaiksi radikaaleiksi kutsuttujen myrkyllisten kemikaalien muodostumisen, joista on laajaa näyttöä niiden lisääntyneestä muodostumisesta PD-aivoissa. Tästä syystä ylimääräisen raudan poistaminen raudan kelatoimalla (rautaa sitovat ja myrkyttömiä lääkkeet) edustaa mahdollista lääkekohdetta.

Rautakelaatit mm. Deferipronia noin 100 mg/kg/vrk annoksina käytetään laajasti perifeeristen raudan liikakuormitushäiriöiden, kuten beetatalassemian, hoitoon, jolloin potilaat tarvitsevat säännöllisiä verensiirtoja, mutta rautaa kertyy elimistöön, kun punasolut poistetaan verenkierrosta. Tällaisten potilaiden rautakelaatiohoitoon liittyy vähäisiä sivuvaikutuksia pitkäaikaisessa käytössä. Äskettäin aivojen raudan ylikuormituksen eläinmalleissa olemme osoittaneet, että rautakelaatit voivat päästä aivoihin poistaen ylimääräistä rautaa. Lisäksi olemme äskettäin osoittaneet, että raudan kelaatiohoito suojaa hermosoluja myrkyiltä PD:n eläinmalleissa.

Vuonna 2007 deferipronia käytettiin 20 tai 30 mg/kg/vrk kliinisessä pilottitutkimuksessa Friedreichin ataksiapotilailla (FA) sen arvioimiseksi, oliko lääke hyvin siedetty, poistettiinko ylimääräinen aivorauta ja paransiko FA:n kliinisiä oireita. FA johtuu geenivirheestä, joka johtaa raudan kertymiseen pikkuaivojen mitokondrioihin, jonka toksisuus johtaa ataksiaan tai kyvyttömyyteen hallita lihasliikkeitä. FA diagnosoidaan nuorilla henkilöillä (14-26-vuotiaat) eikä sillä ole kliinistä hoitoa. Tässä 6 kuukautta kestäneessä FA-tutkimuksessa potilaat sietivät hyvin deferipronia annoksilla 20 tai 30 mg/kg/vrk, ja se johti aivojen raudan vähenemiseen, kuten aivojen MRI-kuvaus osoittaa, ja johti potilaan oireiden kliiniseen paranemiseen. Vaikka tämä on ensimmäinen rautakelaatin kliininen käyttö neurodegeneratiivisen häiriön hoitoon, tässä tutkimuksessa FA-potilaat olivat nuoria (14-23-vuotiaita), joten emme tiedä, kuinka ikäisiä (keski-ikä 60 vuotta) yleensä sairastavat PD-potilaat. reagoivat rautakelaattorihoitoon. Tästä syystä tämän tutkimuksen ensimmäinen tavoite on suorittaa ensimmäinen kliininen pilottikoe raudan kelaattorilla äskettäin diagnosoiduilla PD-potilailla, jotta voidaan arvioida siedettävyyttä sekä sen kykyä vähentää rautapitoisuutta aivoalueella, johon PD:n vaikuttaa, eli substantia nigraa. MRI.

PD:ssä on jo suoritettu useita kliinisiä tutkimuksia mahdollisilla hermostoa suojaavilla lääkkeillä, mutta niiden kyky hidastaa sairausprosessia on ollut kiistanalainen, koska näillä lääkkeillä on suoria vaikutuksia itse PD:n oireisiin. Siksi on vaikea sanoa, johtuvatko lääkkeiden suotuisat vaikutukset hermosolujen lisähäviön estämisestä ja siten taudin hidastamisesta vai parantavatko ne potilaan kykyä liikkua suoraan. PD etenee useimmilla potilailla melko hitaasti, joten emme odota havaittavaa hermosuojaa 6 kuukauden deferipronihoidon jälkeen, mutta sen avulla voimme arvioida, onko deferipronihoidolla suoria vaikutuksia PD-oireisiin. Tästä syystä tämän tutkimuksen toinen tavoite on tutkia, onko raudan kelaatiohoidolla suora vaikutus PD:n oireisiin.

Jos tämä pilottitutkimus osoittaa selvästi deferipronin hyvän siedettävyyden PD-potilailla, mutta osoittaa, että ylimääräinen SN-rautataso poistuu hyvin, mutta sillä on minimaalinen suora vaikutus PD-oireisiin, nämä tiedot muodostavat perustan laajalle rahoitushakemukselle monikeskuskliinisille tutkimuksille sen selvittämiseksi, onko pitkällä aikavälillä Deferipronihoito voi hidastaa/pysäyttää PD:n etenemistä.