En klinisk pilotforsøk med jernchelatoren deferipron ved Parkinsons sykdom (DeferipronPD)

BAKGRUNN Parkinsons sykdom (PD) er en progressiv nevrodegenerativ lidelse som rammer omtrent 2 % av befolkningen over 60 år. De vanlige kliniske motoriske kontrolltrekkene er tremor, bradykinesi, postural abnormitet og rigiditet. Hos mange pasienter forekommer imidlertid ikke-motoriske trekk som kognitiv svikt, depresjon, autonome forstyrrelser etter hvert som sykdommen utvikler seg. Den viktigste patologien er degenerasjonen av det nigrostriatale dopaminerge systemet som spiller en stor rolle i bevegelseskontroll gjennom frigjøring av dopamin i striatum. Den nåværende terapeutiske tilnærmingen fokuserer på dopaminerstatningsstrategier enten gjennom dopaminforløperen L-DOPA eller bruken av dopaminagonister, og/eller bruken av monoaminoksidasehemmere eller katekolamintransferasehemmere som forhindrer nedbrytning av dopamin eller letter L-DOPA-inntreden i hjerne. Imidlertid er slike terapeutiske tilnærminger assosiert med synkende effekt og langsiktige komplikasjoner, f.eks. dyskinesier. I tillegg behandler slike terapeutiske tilnærminger bare de kliniske symptomene på PD og beskytter ikke nevronene mot degenerasjon, og derfor fortsetter sykdommen å utvikle seg med pasienten som opplever økende funksjonshemming. Derfor er det et kronisk behov for utvikling av nevrobeskyttende legemidler som forhindrer ytterligere nevronalt tap og dermed forhindrer utviklingen av sykdommen.

RASIONALE FOR NÅVÆRENDE STUDIE Hypotese: Økt jern og oksidativt stress spiller en stor rolle i den nevrodegenerative prosessen i PD, og ​​jernkeleringsterapi kan være effektivt for å fjerne overflødig jern fra hjernen og potensielt bremse den nevrodegenerative prosessen.

Forskningsspørsmål: Kan jernkeleringsbehandling med Deferipron fjerne overflødig jern i substantia nigra hos PD-pasienter uten toksiske bivirkninger. Hvilken effekt har Deferipronbehandling på alvorlighetsgraden av PD og annen hjernefunksjon, f.eks. kognisjon, depresjon etc.

Økte jernnivåer har vært sterkt involvert i den nevrodegenerative prosessen ved PD. Selv om mange av våre cellulære prosesser krever jern, kan det i store mengder utløse dannelsen av giftige kjemikalier som kalles frie radikaler, som det er omfattende bevis for økt dannelse av i PD-hjernen. Derfor er fjerning av overflødig jern ved jernkelering (legemidler som binder og avgifter jern) et potensielt medikamentmål.

Jernkelatorer f.eks. Deferipron i doser rundt 100 mg/kg/dag brukes i stor utstrekning for å behandle perifere jernoverbelastningsforstyrrelser som beta-talassemi, hvor pasientene trenger regelmessige blodoverføringer, men jern samler seg i kroppen når de røde blodcellene fjernes fra sirkulasjonen. Jernchelatbehandling hos slike pasienter er assosiert med minimale bivirkninger ved langvarig bruk. Nylig, i dyremodeller av hjerneoverbelastning av jern, har vi vist at jernkelatorer kan komme inn i hjernen og fjerne overflødig jern. I tillegg har vi nylig vist at jernkeleringsterapi beskytter nevroner mot giftstoffer i dyremodeller av PD.

I 2007 ble 20 eller 30 mg/kg/dag Deferipron brukt i en klinisk pilotstudie hos Friedreich-ataksi (FA)-pasienter for å vurdere om stoffet ble godt tolerert, fjernet overflødig hjernejern og forbedret de kliniske symptomene på FA. FA oppstår på grunn av en genfeil som fører til jernakkumulering i mitokondriene i lillehjernen, hvis toksisitet fører til ataksi eller manglende evne til å kontrollere muskelbevegelser. FA er diagnostisert hos unge individer (14-26 år) og har ingen klinisk behandling. I denne 6 måneders FA-studien ble Deferipron ved 20 eller 30 mg/kg/dag godt tolerert av pasientene og resulterte i en reduksjon i hjernejern, som indikert ved MR-hjerneavbildning, og førte til en klinisk forbedring av pasientsymptomer. Selv om dette representerer den første kliniske bruken av en jernkelator for å behandle en nevrodegenerativ lidelse, var FA-pasientene i denne studien unge (14-23 år gamle), så vi vet ikke hvor gamle (gjennomsnittsalder 60 år) individer som vanligvis er rammet av PD vil reagere på jernkelatorbehandling. Derfor er det første målet med denne studien å gjennomføre den første pilotstudien med en jernkelator i nylig diagnostiserte PD-pasienter for å vurdere tolerabilitet sammen med dens evne til å redusere jerninnholdet i hjerneområdet som er påvirket av PD, substantia nigra, som vurdert av MR.

En rekke kliniske studier har allerede blitt utført i PD med potensielle nevrobeskyttende legemidler, men deres evne til å bremse sykdomsprosessen har vært kontroversiell siden disse medikamentene har en direkte effekt på symptomene på PD i seg selv. Derfor er det vanskelig å si om de gunstige effektene av legemidlene skyldes forebygging av ytterligere nevronalt tap og dermed bremse sykdommen eller om de forbedrer pasientens evne til å bevege seg direkte. PD utvikler seg ganske sakte hos de fleste pasienter, derfor forventer vi ikke å se påvisbar nevrobeskyttelse etter 6 måneders Deferipron-behandling, men det vil tillate oss å vurdere om Deferipron-behandling har noen direkte effekter på PD-symptomer. Derfor vil det andre målet med denne studien være å undersøke om jernkeleringsterapi har en direkte effekt på PD-symptomologi.

Hvis denne pilotstudien tydelig viser god tolerabilitet av Deferipron hos PD-pasienter, samtidig som den viser god fjerning av overflødig SN-jernnivå, men samtidig har minimal direkte effekt på PD-symptomologi, vil disse dataene danne grunnlaget for store finansieringssøknader for et multisenter kliniske studier for å undersøke om langsiktig Deferipronbehandling kan bremse/stanse progresjonen av PD.