Et klinisk pilotforsøg med jernchelatoren Deferipron i Parkinsons sygdom (DeferipronPD)

BAGGRUND Parkinsons sygdom (PD) er en progressiv neurodegenerativ lidelse, som rammer ca. 2 % af befolkningen over 60 år. De almindelige kliniske motoriske kontroltræk er tremor, bradykinesi, postural abnormitet og rigiditet. Men hos mange patienter forekommer ikke-motoriske træk såsom kognitiv tilbagegang, depression, autonome forstyrrelser også efterhånden som sygdommen skrider frem. Den primære patologi er degenerationen af ​​det nigrostriatale dopaminerge system, som spiller en stor rolle i bevægelseskontrol gennem frigivelsen af ​​dopamin i striatum. Den nuværende terapeutiske tilgang fokuserer på dopaminerstatningsstrategier enten gennem dopaminprecursoren L-DOPA eller brugen af ​​dopaminagonister og/eller brugen af ​​monoaminoxidasehæmmere eller katekolamintransferasehæmmere, som forhindrer nedbrydning af dopamin eller letter L-DOPA-indgang i hjerne. Sådanne terapeutiske tilgange er imidlertid forbundet med faldende effektivitet og langsigtede komplikationer, f.eks. dyskinesier. Derudover behandler sådanne terapeutiske tilgange kun de kliniske symptomer på PD og beskytter ikke neuronerne mod degeneration, hvorfor sygdommen fortsætter med at udvikle sig med patienten, der oplever stigende handicap. Derfor er der et kronisk behov for udvikling af neurobeskyttende lægemidler, som forhindrer yderligere neuronalt tab og dermed forhindrer sygdommens progression.

RATIONALE FOR NUVÆRENDE UNDERSØGELSE Hypotese: Øget jern og oxidativ stress spiller en stor rolle i den neurodegenerative proces i PD, og ​​jernkeleringsterapi kan være effektiv til at fjerne overskydende jern fra hjernen og potentielt bremse den neurodegenerative proces.

Forskningsspørgsmål: Kan jernchelatbehandling med Deferipron fjerne overskydende jern i substantia nigra hos PD-patienter uden toksiske bivirkninger. Hvilken effekt har Deferipronbehandling på sværhedsgraden af ​​PD og anden hjernefunktion f.eks. kognition, depression mm.

Forhøjede jernniveauer har været stærkt impliceret i den neurodegenerative proces ved PD. Selvom mange af vores cellulære processer kræver jern, kan det, når det er i for store mængder, udløse dannelsen af ​​giftige kemikalier kaldet frie radikaler, hvoraf der er omfattende beviser for deres øgede dannelse i PD-hjernen. Derfor er fjernelse af overskydende jern ved jernchelering (lægemidler, der binder og afgifter jern) et potentielt lægemiddelmål.

Jernchelatorer f.eks. Deferipron i doser omkring 100 mg/kg/dag anvendes i vid udstrækning til behandling af perifere jernoverbelastningsforstyrrelser såsom beta-thalassæmi, hvor patienterne kræver regelmæssige blodtransfusioner, men jern ophobes i kroppen, når de røde blodlegemer fjernes fra kredsløbet. Jernchelatbehandling hos sådanne patienter er forbundet med minimale bivirkninger ved langvarig brug. For nylig har vi i dyremodeller med overbelastning af hjernejern vist, at jernchelatorer kan komme ind i hjernen og fjerne overskydende jern. Derudover har vi for nylig vist, at jernkeleringsterapi beskytter neuroner mod toksiner i dyremodeller af PD.

I 2007 blev 20 eller 30 mg/kg/dag Deferipron brugt i et klinisk pilotforsøg hos patienter med Friedreich ataksi (FA) for at vurdere, om lægemidlet var veltolereret, fjernede overskydende hjernejern og forbedrede de kliniske symptomer på FA. FA opstår på grund af en genfejl, der fører til jernophobning i mitokondrierne i lillehjernen, hvis toksicitet fører til ataksi eller manglende evne til at kontrollere muskelbevægelser. FA er diagnosticeret hos unge individer (14-26 år) og har ingen klinisk behandling. I dette 6 måneders FA-studie blev Deferipron ved 20 eller 30 mg/kg/dag godt tolereret af patienterne og resulterede i en reduktion i hjernejern, som indikeret ved MRI-hjernebilleddannelse, og førte til en klinisk forbedring af patientsymptomer. Selvom dette repræsenterer den første kliniske brug af en jernchelator til behandling af en neurodegenerativ lidelse, var FA-patienterne i denne undersøgelse unge (14-23 år gamle), og vi ved derfor ikke, hvor gamle (gennemsnitsalder 60 år) personer, der almindeligvis er ramt af PD, vil reagere på jernchelatorbehandling. Derfor er det første mål med denne undersøgelse at udføre det første kliniske pilotforsøg med en jernchelator i nydiagnosticerede PD-patienter for at vurdere tolerabilitet sammen med dets evne til at reducere jernindholdet i det hjerneområde, der er ramt af PD, substantia nigra, som vurderet af MR.

En række kliniske forsøg er allerede blevet udført i PD med potentielle neurobeskyttende lægemidler, men deres evne til at bremse sygdomsprocessen har været kontroversiel, da disse lægemidler har en direkte virkning på selve symptomerne på PD. Det er derfor svært at sige, om de gavnlige virkninger af lægemidlerne skyldes forebyggelsen af ​​yderligere neuronalt tab og dermed bremse sygdommen, eller om de forbedrer patientens evne til at bevæge sig direkte. PD udvikler sig ret langsomt hos de fleste patienter, hvorfor vi ikke forventer at se påviselig neurobeskyttelse efter 6 måneders Deferipron-behandling, men det vil give os mulighed for at vurdere, om Deferipron-behandling har nogen direkte virkning på PD-symptomer. Derfor vil det andet formål med denne undersøgelse være at undersøge, om jernkeleringsterapi har en direkte effekt på PD-symptomologi.

Hvis dette pilotstudie tydeligt viser god tolerabilitet af Deferipron hos PD-patienter, samtidig med at det viser god fjernelse af overskydende SN-jernniveau, men alligevel har minimal direkte effekt på PD-symptomologi, vil disse data danne grundlag for store finansieringsansøgninger til et multicenter kliniske forsøg for at undersøge, om langsigtet Deferipronbehandling kan bremse/standse progressionen af ​​PD.