Pilotní klinická studie s chelátorem železa deferipronem u Parkinsonovy choroby (DeferipronPD)

STAV TECHNIKY Parkinsonova nemoc (PD) je progresivní neurodegenerativní porucha, která postihuje přibližně 2 % populace ve věku nad 60 let. Společnými klinickými rysy kontroly motoriky jsou třes, bradykineze, posturální abnormality a rigidita. U mnoha pacientů se však s progresí onemocnění objevují také nemotorické rysy, jako je pokles kognitivních funkcí, deprese, autonomní poruchy. Základní patologií je degenerace nigrostriatálního dopaminergního systému, který hraje hlavní roli v kontrole pohybu prostřednictvím uvolňování dopaminu ve striatu. Současný terapeutický přístup se zaměřuje na strategie náhrady dopaminu buď prostřednictvím dopaminového prekurzoru L-DOPA nebo použití agonistů dopaminu a/nebo použití inhibitorů monoaminooxidázy nebo inhibitorů katecholamintransferázy, které zabraňují rozkladu dopaminu nebo usnadňují vstup L-DOPA do mozek. Avšak takové terapeutické přístupy jsou spojeny s klesající účinností a dlouhodobými komplikacemi, např. dyskineze. Kromě toho takové terapeutické přístupy léčí pouze klinické symptomy PD a nechrání neurony proti degeneraci, takže nemoc pokračuje v progresi s pacientem, který trpí narůstající invaliditou. Existuje tedy chronická potřeba vývoje neuroprotektivních léků, které zabraňují další ztrátě neuronů a tím brání progresi onemocnění.

ODŮVODNĚNÍ SOUČASNÉ STUDIE Hypotéza: Zvýšené železo a oxidační stres hrají hlavní roli v neurodegenerativním procesu u PD a chelatační terapie železa může být účinná při odstraňování přebytečného železa z mozku a potenciálně zpomalovat neurodegenerativní proces.

Výzkumná otázka: Může chelatační terapie železa s Deferipronem odstranit přebytečné železo v substantia nigra u pacientů s PD bez toxických vedlejších účinků. Jaký vliv má terapie deferipronem na závažnost PD a další mozkové funkce, např. poznání, deprese atd.

Zvýšené hladiny železa se významně podílejí na neurodegenerativním procesu u PD. Ačkoli mnoho našich buněčných procesů vyžaduje železo, v nadměrném množství může vyvolat tvorbu toxických chemikálií nazývaných volné radikály, o nichž existují rozsáhlé důkazy o jejich zvýšené tvorbě v mozku s PD. Proto odstranění přebytečného železa chelací železa (léky, které vážou a detoxikují železo) představuje potenciální cíl léčiva.

Chelátory železa, např. Deferipron v dávkách kolem 100 mg/kg/den se široce využívá k léčbě periferních poruch přetížení železem, jako je beta thalasémie, kdy pacienti vyžadují pravidelné krevní transfuze, ale železo se v těle hromadí, když jsou červené krvinky odstraněny z oběhu. Léčba chelatací železa u těchto pacientů je spojena s minimálními vedlejšími účinky při dlouhodobém užívání. Nedávno jsme na zvířecích modelech přetížení mozku železem ukázali, že chelátory železa mohou vstoupit do mozku a odstranit přebytečné železo. Kromě toho jsme nedávno ukázali, že chelatační terapie železa chrání neurony před toxiny na zvířecích modelech PD.

V roce 2007 byl v pilotní klinické studii u pacientů s Friedreichovou ataxií (FA) použit deferipron v dávce 20 nebo 30 mg/kg/den, aby se posoudilo, zda je lék dobře snášen, odstraňuje nadbytečné železo z mozku a zlepšuje klinické příznaky FA. FA vzniká v důsledku genového defektu vedoucího k akumulaci železa v mitochondriích v mozečku, jehož toxicita vede k ataxii nebo neschopnosti ovládat pohyby svalů. FA je diagnostikována u mladých jedinců (14-26 let) a nemá žádnou klinickou léčbu. V této 6měsíční studii FA deferipron v dávce 20 nebo 30 mg/kg/den byl pacienty dobře tolerován a vedl ke snížení hladiny železa v mozku, jak bylo indikováno zobrazením mozku MRI, a vedlo ke klinickému zlepšení symptomů pacientů. Přestože se jedná o první klinické použití chelátoru železa k léčbě neurodegenerativní poruchy, pacienti s FA v této studii byli mladí (14–23 let), takže nevíme, jak budou staří (průměrný věk 60 let) jedinci běžně postižení PD. reagovat na léčbu chelátory železa. Prvním cílem této studie je proto provést první pilotní klinickou studii s chelátorem železa u nově diagnostikovaných pacientů s PD, aby se posoudila snášenlivost spolu s jeho schopností snížit obsah železa v oblasti mozku postižené PD, substantia nigra, jak bylo hodnoceno MRI.

U PD již byla provedena řada klinických studií s potenciálními neuroprotektivními léky, ale jejich schopnost zpomalit proces onemocnění je kontroverzní, protože tyto léky mají přímý vliv na příznaky samotné PD. Je tedy obtížné říci, zda příznivé účinky léků spočívají v prevenci další ztráty neuronů a tím zpomalení onemocnění, nebo zda zlepšují schopnost pacienta přímo se pohybovat. PD postupuje u většiny pacientů poměrně pomalu, a proto neočekáváme, že po 6 měsících léčby deferipronem uvidíme detekovatelnou neuroprotekci, ale umožní nám to posoudit, zda má léčba deferipronem nějaké přímé účinky na příznaky PD. Druhým cílem této studie tedy bude prozkoumat, zda má chelatační terapie železa přímý vliv na symptomologii PD.

Pokud tato pilotní studie jasně prokáže dobrou snášenlivost deferipronu u pacientů s PD a zároveň prokáže dobré odstranění nadbytečné hladiny železa v SN, avšak s minimálním přímým účinkem na symptomologii PD, budou tato data tvořit základ velké žádosti o financování pro multicentrické klinické studie s cílem zjistit, zda dlouhodobé Léčba deferipronem může zpomalit/zastavit progresi PD.