铁螯合剂去铁酮治疗帕金森病的临床试验 (DeferipronPD)

背景技术帕金森病(PD)是一种进行性神经退行性疾病，影响大约2％的60岁以上的人口。 常见的临床运动控制特征是震颤、运动迟缓、姿势异常和强直。 然而，在许多患者中，随着疾病的进展，还会出现认知能力下降、抑郁、自主神经紊乱等非运动特征。 主要病理学是黑质纹状体多巴胺能系统的退化，该系统通过释放纹状体中的多巴胺在运动控制中起主要作用。 目前的治疗方法侧重于多巴胺替代策略，通过多巴胺前体 L-DOPA 或使用多巴胺激动剂，和/或使用单胺氧化酶抑制剂或儿茶酚胺转移酶抑制剂来防止多巴胺分解或促进 L-DOPA 进入脑。 然而，此类治疗方法与疗效下降和长期并发症有关，例如 运动障碍。 此外，此类治疗方法仅治疗 PD 的临床症状，并且由于不能保护神经元免于退化，因此随着患者残疾的增加，疾病会继续发展。 因此，长期需要开发神经保护药物，以防止进一步的神经元损失，从而防止疾病的发展。

当前研究的基本原理 假设：增加的铁和氧化应激在 PD 的神经退行性过程中起主要作用，铁螯合疗法可有效去除大脑中多余的铁并可能减缓神经退行性过程。

研究问题：去铁酮铁螯合疗法能否去除 PD 患者黑质中多余的铁而无毒副作用。 去铁酮治疗对 PD 的严重程度和其他脑功能有什么影响，例如 认知、抑郁等

铁水平升高与 PD 的神经退行性过程密切相关。 尽管我们的许多细胞过程都需要铁，但当铁过量时，它会引发称为自由基的有毒化学物质的形成，有大量证据表明它们在 PD 大脑中的形成增加。 因此，通过铁螯合（结合铁并使铁解毒的药物）去除多余的铁代表了潜在的药物靶点。

铁螯合剂 剂量约为 100 毫克/千克/天的去铁酮广泛用于治疗外周铁过载疾病，例如 β 地中海贫血，患者需要定期输血，但当红细胞从循环中移除时，铁会在体内积聚。 此类患者的铁螯合疗法与长期使用的最小副作用相关。 最近，在大脑铁过载的动物模型中，我们已经证明铁螯合剂可以进入大脑去除多余的铁。 此外，我们最近表明，铁螯合疗法可保护 PD 动物模型中的神经元免受毒素侵害。

2007 年，20 或 30 毫克/千克/天的去铁酮用于 Friedreich 共济失调 (FA) 患者的临床试验，以评估该药物是否具有良好的耐受性、去除多余的脑铁并改善 FA 的临床症状。 FA 的发生是由于基因缺陷导致铁在小脑线粒体中积累，其毒性导致共济失调或无法控制肌肉运动。 FA 在年轻人（14-26 岁）中被诊断出来并且没有临床治疗。 在这项为期 6 个月的 FA 研究中，患者对 20 或 30 毫克/公斤/天的去铁酮耐受性良好，并导致脑铁减少，如 MRI 脑成像所示，并导致患者症状的临床改善。 虽然这是第一次临床使用铁螯合剂来治疗神经退行性疾病，但本研究中的 FA 患者很年轻（14-23 岁），因此我们不知道通常受 PD 影响的年龄（平均年龄 60 岁）个体将如何对铁螯合剂治疗有反应。 因此，本研究的第一个目的是在新诊断的 PD 患者中使用铁螯合剂进行首次临床试验，以评估耐受性及其降低受 PD 影响的大脑区域（黑质）中铁含量的能力，如通过评估核磁共振成像。

已经在 PD 中使用潜在的神经保护药物进行了许多临床试验，但它们减缓疾病进程的能力一直存在争议，因为这些药物对 PD 本身的症状有直接影响。 因此，很难说这些药物的有益作用是由于预防了进一步的神经元丢失从而减缓了疾病，还是它们直接提高了患者的活动能力。 大多数患者的 PD 进展相当缓慢，因此我们不期望在 6 个月的 Deferiprone 治疗后看到可检测的神经保护作用，但这将使我们能够评估 Deferiprone 治疗是否对 PD 症状有任何直接影响。 因此，本研究的第二个目的是检查铁螯合疗法是否对 PD 症状有直接影响。

如果这项试点研究清楚地证明去铁酮在 PD 患者中具有良好的耐受性，同时显示出良好的去除过量 SN 铁水平但对 PD 症状学的直接影响最小，则该数据将构成多中心临床试验的大量资金申请的基础，以调查是否长期去铁酮治疗可以减缓/阻止 PD 的进展。