Um ensaio clínico piloto com o quelante de ferro Deferiprone na doença de Parkinson (DeferipronPD)

ANTECEDENTES A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta aproximadamente 2% da população com mais de 60 anos. As características clínicas comuns do controle motor são tremor, bradicinesia, anormalidade postural e rigidez. No entanto, em muitos pacientes, características não motoras, como declínio cognitivo, depressão e distúrbios autonômicos, também ocorrem à medida que a doença progride. A principal patologia é a degeneração do sistema dopaminérgico nigroestriatal, que desempenha um papel importante no controle do movimento através da liberação de dopamina no corpo estriado. A abordagem terapêutica atual concentra-se nas estratégias de reposição de dopamina por meio do precursor da dopamina L-DOPA ou do uso de agonistas da dopamina e/ou do uso de inibidores da monoamina oxidase ou inibidores da catecolamina transferase que impedem a degradação da dopamina ou facilitam a entrada da L-DOPA no sistema cérebro. No entanto, tais abordagens terapêuticas estão associadas ao declínio da eficácia e complicações a longo prazo, por ex. discinesias. Além disso, tais abordagens terapêuticas tratam apenas os sintomas clínicos da DP e não protegem os neurônios contra a degeneração, portanto, a doença continua a progredir com o paciente experimentando incapacidade crescente. Portanto, há uma necessidade crônica de desenvolvimento de drogas neuroprotetoras que evitem mais perdas neuronais e, assim, evitem a progressão da doença.

LÓGICA PARA O ESTUDO ATUAL Hipótese: O aumento do ferro e do estresse oxidativo desempenham um papel importante no processo neurodegenerativo na DP e a terapia de quelação de ferro pode ser eficaz na remoção do excesso de ferro do cérebro e potencialmente retardar o processo neurodegenerativo.

Questão de pesquisa: A terapia de quelação de ferro com Deferiprona pode remover o excesso de ferro na substância negra em pacientes com DP sem efeitos colaterais tóxicos. Que efeito a terapia com deferiprona tem sobre a gravidade da DP e outras funções cerebrais, por exemplo, cognição, depressão etc.

O aumento dos níveis de ferro tem sido fortemente implicado no processo neurodegenerativo na DP. Embora muitos de nossos processos celulares exijam ferro, quando em quantidades excessivas pode desencadear a formação de substâncias químicas tóxicas chamadas radicais livres, das quais há ampla evidência de sua formação aumentada no cérebro com DP. Portanto, a remoção do excesso de ferro por quelação de ferro (drogas que se ligam e desintoxicam o ferro) representa um alvo potencial de drogas.

Quelantes de ferro, por ex. A deferiprona em doses em torno de 100mg/kg/dia é amplamente utilizada para tratar distúrbios periféricos de sobrecarga de ferro, como a talassemia beta, em que os pacientes precisam de transfusões de sangue regulares, mas o ferro se acumula no corpo quando os glóbulos vermelhos são removidos da circulação. A terapia de quelação de ferro em tais pacientes está associada a efeitos colaterais mínimos com o uso prolongado. Recentemente, em modelos animais de sobrecarga cerebral de ferro, demonstramos que quelantes de ferro podem entrar no cérebro removendo o excesso de ferro. Além disso, mostramos recentemente que a terapia de quelação de ferro protege os neurônios contra toxinas em modelos animais de DP.

Em 2007, 20 ou 30 mg/kg/dia de Deferiprona foi usado em um ensaio clínico piloto em pacientes com ataxia de Friedreich (AF), para avaliar se a droga era bem tolerada, removia o excesso de ferro cerebral e melhorava os sintomas clínicos da AF. A AF ocorre devido a um defeito genético que leva ao acúmulo de ferro nas mitocôndrias do cerebelo, cuja toxicidade leva à ataxia ou incapacidade de controlar os movimentos musculares. A AF é diagnosticada em indivíduos jovens (14-26 anos) e não possui tratamento clínico. Neste estudo de AF de 6 meses, a deferiprona a 20 ou 30 mg/kg/dia foi bem tolerada pelos pacientes e resultou em uma redução no ferro cerebral, conforme indicado por ressonância magnética do cérebro, e levou a uma melhora clínica nos sintomas do paciente. Embora isso represente o primeiro uso clínico de um quelante de ferro para tratar um distúrbio neurodegenerativo, os pacientes com AF neste estudo eram jovens (14-23 anos), portanto, não sabemos com que idade (idade média de 60 anos) os indivíduos comumente afetados pela DP irão respondem ao tratamento com quelante de ferro. Portanto, o primeiro objetivo deste estudo é conduzir o primeiro ensaio clínico piloto com um quelante de ferro em pacientes com DP recém-diagnosticados para avaliar a tolerabilidade junto com sua capacidade de reduzir o conteúdo de ferro na área cerebral afetada na DP, a substância negra, conforme avaliado por MRI.

Vários ensaios clínicos já foram realizados na DP com potenciais drogas neuroprotetoras, mas sua capacidade de retardar o processo da doença tem sido controversa, uma vez que essas drogas têm efeitos diretos nos sintomas da própria DP. Portanto, é difícil dizer se os efeitos benéficos das drogas são devidos à prevenção de mais perda neuronal, retardando assim a doença ou se eles melhoram a capacidade do paciente de se mover diretamente. A DP progride na maioria dos pacientes de forma bastante lenta, portanto, não esperamos ver neuroproteção detectável após 6 meses de tratamento com deferiprona, mas isso nos permitirá avaliar se a terapia com deferiprona tem algum efeito direto nos sintomas de DP. Portanto, o segundo objetivo deste estudo será examinar se a terapia de quelação de ferro tem um efeito direto na sintomatologia da DP.

Se este estudo piloto demonstrar claramente a boa tolerabilidade da Deferiprona em pacientes com DP, ao mesmo tempo em que mostra uma boa remoção do excesso de nível de ferro SN, mas com um efeito direto mínimo na sintomatologia da DP, esses dados formarão a base de um grande pedido de financiamento para ensaios clínicos multicêntricos para investigar se a longo prazo O tratamento com deferiprona pode retardar/interromper a progressão da DP.