전이성 암 환자를 위한 메조텔린을 표적으로 하는 CAR T 세포 수용체 면역요법
2019년 10월 10일 업데이트: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)
항메조텔린 유전자 조작 림프구 주입 후 림프고갈 컨디셔닝을 사용한 전이성 암의 I/II상 연구
배경:
국립 암 연구소(NCI) 수술 분과는 전이성 암 환자를 치료하기 위한 실험적 치료법을 개발했습니다. 환자에게서 백혈구를 채취하여 실험실에서 대량으로 배양하고 이러한 특정 세포를 일종의 바이러스로 유전적으로 변형하는 것입니다. 레트로바이러스)를 사용하여 종양 세포만 공격한 다음 세포를 다시 환자에게 제공합니다. 이러한 유형의 치료를 유전자 전달이라고 합니다. 이 프로토콜에서 우리는 레트로바이러스에 통합된 항메조텔린에 대한 유전자를 가진 레트로바이러스로 환자의 백혈구를 수정하고 있습니다.
목적:
이 연구의 목적은 주입할 이들 세포의 안전한 수를 결정하고 이러한 종양과 싸우는 세포(항-메조텔린 세포)가 전이성 암 종양을 축소시키는지 확인하는 것입니다.
적임:
- 메소텔린 분자를 발현하는 전이성 암이 있는 18-70세의 성인.
설계:
정밀 검사 단계: 환자는 국립 보건원(NIH) 임상 센터에서 외래 환자로 진료를 받고 필요에 따라 병력 및 신체 검사, 스캔, 엑스레이, 실험실 검사 및 기타 검사를 받게 됩니다.
백혈구 성분채집술: 환자가 연구에 대한 모든 요구 사항을 충족하는 경우 항메조텔린 세포를 만드는 백혈구를 얻기 위해 백혈구 성분채집술을 실시합니다. {Leukapheresis는 환자에게서 백혈구만을 제거하는 일반적인 절차입니다.}
치료: 일단 세포가 성장하면 환자는 컨디셔닝 화학 요법, 항메조텔린 세포 및 알데스류킨을 위해 병원에 입원하게 됩니다. 그들은 치료를 위해 약 4주 동안 병원에 머물 것입니다.
후속 조치: 환자는 신체 검사, 부작용 검토, 실험실 테스트 및 스캔을 위해 처음 1년 동안 약 1-3개월마다 그리고 종양이 축소되는 동안 6개월에서 1년마다 병원으로 돌아갑니다. . 후속 방문은 최대 2일이 소요됩니다.
연구 개요
상태
종료됨
상세 설명
배경:
- 우리는 메조텔린을 인식하는 키메라 T 세포 수용체(CAR)를 포함하는 단일 레트로바이러스 벡터를 구성했으며, 이는 선택을 수행할 필요 없이 고효율(> 50%)로 이 CAR의 유전적 전달을 중재하는 데 사용할 수 있습니다.
- 메조텔린 발현 세포와의 공동 배양에서, 항-메조텔린 형질도입된 T 세포는 높은 특이성과 함께 상당한 양의 인터페론(IFN)-감마를 분비했습니다.
목표:
주요 목표:
- 비골수 조절 요법 및 알데스류킨을 받는 환자에서 항-메조텔린 CAR 조작된 말초 혈액 림프구 투여의 안전성을 평가하기 위함.
- 전이성 암 환자의 임상 종양 퇴행을 초래하는 비골수파괴 림프구 고갈 분취 요법을 따르는 환자에게 항-메조텔린 CAR 조작된 말초 혈액 림프구 및 알데스류킨을 투여하는지 여부를 결정합니다.
적임:
18세 이상의 환자는 반드시
- 메소텔린을 발현하는 전이성 또는 절제 불가능한 암;
- 이전에 표준 치료를 받았고 무반응자이거나 표준 치료 후에 재발한 경우
환자는 다음이 없을 수 있습니다.
- 저용량 알데스류킨 투여에 대한 금기.
설계:
- 백혈구 성분채집술로 얻은 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 T 세포 성장을 자극하기 위해 배양됩니다.
- 형질도입은 항-메조텔린 CAR을 포함하는 레트로바이러스 벡터 상층액에 약 10^8 ~ 5 X 10^8 세포를 노출함으로써 시작됩니다.
- 환자는 사이클로포스파마이드와 플루다라빈으로 구성된 비골수파괴적이지만 림프구 고갈 준비 요법을 받은 후 체외 CAR 유전자 형질도입 PBMC와 저용량 알데스류킨을 정맥주사합니다.
- 환자는 치료 4~6주 후 신체 검사, 흉부, 복부 및 골반의 컴퓨터 단층 촬영(CT) 및 임상 실험실 평가를 통해 종양에 대한 완전한 평가를 받게 됩니다. 환자가 안정적인 질병(SD) 또는 종양 축소를 보이는 경우, 전체 평가를 1-3개월마다 반복 수행합니다. 1년 후, 반응을 지속하는 환자는 연구 외 기준이 충족될 때까지 3-4개월마다 이 평가를 계속 추적할 것입니다.
- 이 연구는 Phase I/II 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 프로토콜은 1단계 용량 증량 설계로 진행됩니다. 최대 허용 용량(MTD)이 결정되면 연구는 2상 부분으로 진행됩니다. 환자는 조직학에 기초하여 2개의 코호트로 분류될 것이다: 코호트 1은 중피종 환자를 포함할 것이고, 코호트 2는 메소텔린을 발현하는 다른 유형의 암 환자를 포함할 것이다.
- 평가된 2개의 계층 각각에 대해 연구는 처음에 21명의 평가 가능한 환자가 등록되는 2상 최적 설계를 사용하여 수행될 것입니다. 시험의 이 두 부문 각각에 대해 21명의 환자 중 0명 또는 1명이 임상 반응을 경험하면 더 이상 환자가 등록되지 않지만 등록된 처음 21명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 임상 반응을 보이면 누적됩니다. 총 41명의 평가 가능한 환자가 해당 계층에 등록될 때까지 계속됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
15
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
-
-
Maryland
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Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 메소텔린을 발현하는 전이성 또는 절제 불가능한 측정 가능한 암. 국립 암 연구소(National Cancer Institute, NCI)의 Dr. Hassan이 수행한 다른 프로토콜에서와 같이, 상피 중피종 및 췌장암은 이러한 모든 종양이 메조텔린을 발현하는 것으로 나타났기 때문에 메조텔린 발현에 대해 평가할 필요가 없습니다. 다른 전이성 또는 절제 불가능한 암은 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 또는 종양 조직에 대한 면역조직화학으로 평가할 때 메조텔린을 발현하는 것으로 나타나야 합니다. 2상 중피종은 상피 성분에서 세포의 50% 이상에서 메조텔린을 발현해야 합니다. 진단은 NCI의 병리학 연구소에서 확인할 것입니다.
- 환자는 이전에 전이성 또는 절제 불가능한 질병에 대해 효과적인 것으로 알려진 경우 적어도 하나의 전신 표준 치료(또는 효과적인 구제 화학 요법)를 받았고 무반응자(진행성 질병)이거나 재발한 적이 있어야 합니다.
- 18세 이상 70세 이하.
- 내구성 있는 위임장에 기꺼이 서명합니다.
- 사전 동의 문서를 이해하고 서명할 수 있습니다.
- ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 0 또는 1의 임상 수행 상태.
- 두 성별의 환자는 이 연구에 등록한 시점부터 치료 후 최대 4개월 동안 피임을 할 의향이 있어야 합니다.
혈청학:
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 혈청음성. (이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 다릅니다. HIV 혈청 반응 양성인 환자는 면역 능력이 감소하여 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.)
- B형 간염 항원에 대한 혈청 음성 및 C형 간염 항체에 대한 혈청 음성입니다. C형 간염 항체 검사가 양성이면 환자는 RT-PCR로 항원 존재 여부를 검사해야 하며 C형 간염 바이러스 리보핵산(HCV RNA) 음성이어야 합니다.
- 임신 가능성이 있는 여성은 태아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향 때문에 임신 테스트에서 음성 결과를 받아야 합니다.
혈액학:
- 필그라스팀의 지원 없이 절대 호중구 수가 1000/mm(3)보다 큽니다.
- 백혈구(WBC)(> 3000/mm(3)).
- 혈소판 수가 100,000/mm(3)보다 큽니다.
- 8.0g/dl 이상의 헤모글로빈.
화학:
- 정상 상한치의 2.5배 이하인 혈청 알라닌 아미노전이효소/아스파르테이트 아미노전이효소(ALT/AST).
- 혈청 크레아티닌 1.6 mg/dl 이하.
- 총 빌리루빈이 3.0 mg/dl 미만이어야 하는 길버트 증후군 환자를 제외하고 총 빌리루빈이 1.5 mg/dl 이하입니다.
환자가 예비 요법을 받는 시점에 전신 요법을 받은 지 4주 이상이 경과하고 환자의 독성이 1등급 이하로 회복되어야 합니다(탈모증 또는 백반증과 같은 독성 제외).
참고: 모든 독성이 1등급 이하로 회복된 환자는 지난 3주 이내에 경미한 수술을 받았을 수 있습니다.
- 대상은 프로토콜 03-C-0277에 공동 등록되어야 합니다.
제외 기준:
- mesothelin과 같은 육종성 중피종 환자는 이러한 유형의 중피종에서 발현되지 않습니다.
- 태아 또는 유아에 대한 치료의 잠재적으로 위험한 영향으로 인해 임신 중이거나 모유 수유 중인 가임 여성.
- 알려진 뇌 전이가 있는 환자.
- 전용량 항응고 요법을 받는 환자.
- 활성 전신 감염(예: 항감염 치료가 필요함), 응고 장애 또는 기타 주요 의학적 질병.
- 모든 형태의 원발성 면역결핍(예: 중증 복합 면역결핍 질환).
- 동시 기회 감염(이 프로토콜에서 평가되는 실험적 치료는 손상되지 않은 면역 체계에 따라 달라집니다. 면역 능력이 감소된 환자는 실험적 치료에 덜 반응하고 독성에 더 취약할 수 있습니다.
- 당뇨망막병증 환자.
- 동시 전신 스테로이드 요법.
- 이 연구에 사용된 모든 약제에 대한 심각한 즉각적인 과민 반응의 병력.
- 관상 동맥 재개통 또는 허혈 증상의 병력.
다음과 같은 환자에서 테스트한 45% 이하의 문서화된 좌심실 박출률(LVEF):
- 심방 세동, 심실 빈맥, 2도 또는 3도 심장 차단, 흉통 또는 허혈성 심장 질환을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의한 심방 및/또는 심실 부정맥
- 만 65세 이상
문서화된 강제 호기량 1(FEV1)이 다음 환자에서 테스트된 예측치 60% 이하입니다.
- 장기간의 흡연 이력(지난 2년 동안 20pk/년 흡연).
- 호흡 기능 장애의 증상
- 다른 조사 대상자를 받고 있는 환자.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1/상 I
시클로포스파미드 및 플루다라빈과 항-메조텔린 키메라 T 세포 수용체(CAR) 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL) 및 저용량 알데스류킨의 비골수 파괴적이지만 림프구 고갈 예비 요법.
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-5일 - -1일: Fludarabine 25 mg/m^2/일 IVPB(정맥 피기백)를 5일 동안 매일 30분 이상.
다른 이름들:
0일: 20~30분 동안 환자 치료실에 세포를 정맥 주사(IV) 주입합니다.
-7일 및 -6일: 시클로포스파미드 60 mg/kg/일 X 2일 250 ml 5% 덱스트로스 수중(D5W)에 정맥내(IV) Mesna 15 mg/kg/일 X 2일 동안 1시간 동안.
다른 이름들:
알데스류킨 72,000 IU/kg을 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 용량) 8시간마다(+/- 1시간) 15분에 걸쳐 정맥(IV)(총 체중 기준).
다른 이름들:
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실험적: 2/단계 II
시클로포스파미드 및 플루다라빈 + 항-메조텔린 키메라 T 세포 수용체(CAR) 형질도입된 말초 혈액 림프구(PBL) + 저용량 알데스류킨의 비골수파괴 림프구 고갈 예비 요법
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-5일 - -1일: Fludarabine 25 mg/m^2/일 IVPB(정맥 피기백)를 5일 동안 매일 30분 이상.
다른 이름들:
0일: 20~30분 동안 환자 치료실에 세포를 정맥 주사(IV) 주입합니다.
-7일 및 -6일: 시클로포스파미드 60 mg/kg/일 X 2일 250 ml 5% 덱스트로스 수중(D5W)에 정맥내(IV) Mesna 15 mg/kg/일 X 2일 동안 1시간 동안.
다른 이름들:
알데스류킨 72,000 IU/kg을 세포 주입 24시간 이내에 시작하여 최대 5일 동안 계속(최대 15회 용량) 8시간마다(+/- 1시간) 15분에 걸쳐 정맥(IV)(총 체중 기준).
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적인 종양 퇴행 환자 수
기간: 3.5개월
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객관적인 종양 퇴행 반응은 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.0에 의해 평가되었습니다.
완전 반응(CR)은 모든 표적 병변이 사라지는 것입니다.
부분 반응(PR)은 기준선 합계 LD를 기준으로 삼는 표적 병변의 가장 긴 직경(LD)의 합계가 30% 이상 감소한 것입니다.
안정적인 질병(SD)은 PR 자격을 갖추기에 충분한 축소도 아니고 최소 합계 LD를 기준으로 하는 진행성 질병 자격을 갖추기에 충분한 증가도 아닙니다.
진행성 질병(PD)은 치료가 시작된 이후 기록된 가장 작은 총 LD 또는 하나 이상의 새로운 병변의 출현을 기준으로 하는 표적 병변의 가장 긴 직경(LD)의 합이 적어도 20% 증가한 것입니다.
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3.5개월
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이상 반응의 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 중대하거나 중대하지 않은 이상 반응이 있는 참가자 수
기간: 연구 중단 날짜에 대한 치료 동의 서명 날짜, 그룹 A01의 경우 약 6개월 17일, 그룹 A02의 경우 약 16개월 13일, 그룹 A03의 경우 13개월 3일, 그룹 A04의 경우 10개월 16일, 그룹 A04의 경우 11개월 및 그룹 A05의 경우 26일.
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다음은 이상반응의 공통 용어 기준(CTCAE v4.0)에 의해 평가된 심각한 이상반응과 심각하지 않은 이상반응이 있는 참가자의 수입니다.
심각하지 않은 유해 사례는 예상치 못한 의학적 사건입니다.
심각한 부작용은 사망, 생명을 위협하는 약물 부작용 경험, 입원, 정상적인 생활 기능을 수행하는 능력의 방해, 선천적 기형/선천적 결함 또는 환자를 위험에 빠뜨리는 중요한 의학적 사건을 초래하는 부작용 또는 의심되는 부작용입니다. 또는 주제이며 언급된 이전 결과 중 하나를 방지하기 위해 의료 또는 외과 개입이 필요할 수 있습니다.
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연구 중단 날짜에 대한 치료 동의 서명 날짜, 그룹 A01의 경우 약 6개월 17일, 그룹 A02의 경우 약 16개월 13일, 그룹 A03의 경우 13개월 3일, 그룹 A04의 경우 10개월 16일, 그룹 A04의 경우 11개월 및 그룹 A05의 경우 26일.
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Hassan R, Bullock S, Premkumar A, Kreitman RJ, Kindler H, Willingham MC, Pastan I. Phase I study of SS1P, a recombinant anti-mesothelin immunotoxin given as a bolus I.V. infusion to patients with mesothelin-expressing mesothelioma, ovarian, and pancreatic cancers. Clin Cancer Res. 2007 Sep 1;13(17):5144-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0869.
- Chang K, Pai LH, Pass H, Pogrebniak HW, Tsao MS, Pastan I, Willingham MC. Monoclonal antibody K1 reacts with epithelial mesothelioma but not with lung adenocarcinoma. Am J Surg Pathol. 1992 Mar;16(3):259-68. doi: 10.1097/00000478-199203000-00006.
- Hassan R, Cohen SJ, Phillips M, Pastan I, Sharon E, Kelly RJ, Schweizer C, Weil S, Laheru D. Phase I clinical trial of the chimeric anti-mesothelin monoclonal antibody MORAb-009 in patients with mesothelin-expressing cancers. Clin Cancer Res. 2010 Dec 15;16(24):6132-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2275. Epub 2010 Oct 29.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2012년 5월 4일
기본 완료 (실제)
2018년 12월 17일
연구 완료 (실제)
2018년 12월 17일
연구 등록 날짜
최초 제출
2012년 4월 20일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2012년 4월 20일
처음 게시됨 (추정)
2012년 4월 24일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2019년 10월 14일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2019년 10월 10일
마지막으로 확인됨
2019년 10월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 120111
- 12-C-0111
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
예
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
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