Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

CAR T-cellereseptorimmunterapi rettet mot mesothelin for pasienter med metastatisk kreft

10. oktober 2019 oppdatert av: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Fase I/II-studie av metastatisk kreft ved bruk av lymfodepletende kondisjonering etterfulgt av infusjon av anti-mesothelin-genkonstruerte lymfocytter

Bakgrunn:

National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch har utviklet en eksperimentell terapi for behandling av pasienter med metastatisk kreft som innebærer å ta hvite blodceller fra pasienten, dyrke dem i laboratoriet i stort antall, genmodifisere disse spesifikke cellene med en type virus ( retrovirus) for å kun angripe tumorcellene, og deretter gi cellene tilbake til pasienten. Denne typen terapi kalles genoverføring. I denne protokollen modifiserer vi pasientens hvite blodceller med et retrovirus som har genet for anti-mesothelin inkorporert i retroviruset.

Objektiv:

Hensikten med denne studien er å bestemme et sikkert antall av disse cellene som skal tilføres og å se om disse svulstbekjempende cellene (anti-mesothelinceller) forårsaker at metastatiske kreftsvulster krymper.

Kvalifisering:

- Voksne i alderen 18-70 år med metastatisk kreft som uttrykker mesotelinmolekylet.

Design:

Opparbeidingsstadiet: Pasienter vil bli sett på som polikliniske pasienter ved National Institutes of Health (NIH) kliniske senter og gjennomgå en historie og fysisk undersøkelse, skanninger, røntgenbilder, laboratorietester og andre tester etter behov

Leukaferese: Hvis pasientene oppfyller alle kravene til studien, vil de gjennomgå leukaferese for å få hvite blodceller for å lage anti-mesothelin-cellene. {Leukaferese er en vanlig prosedyre som fjerner bare de hvite blodcellene fra pasienten.}

Behandling: Når cellene deres har vokst, vil pasientene bli innlagt på sykehuset for kondisjonerende kjemoterapi, anti-mesothelin-cellene og aldesleukin. De vil bli på sykehuset i ca. 4 uker for behandling.

Oppfølging: Pasienter vil returnere til klinikken for en fysisk undersøkelse, gjennomgang av bivirkninger, laboratorietester og skanninger omtrent hver 1-3 måned det første året, og deretter hver 6. måned til 1 år så lenge svulstene krymper . Oppfølgingsbesøk vil ta opptil 2 dager.

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • Vi har konstruert en enkelt retroviral vektor som inneholder en kimær T-cellereseptor (CAR) som gjenkjenner mesothelin, som kan brukes til å mediere genetisk overføring av denne CAR med høy effektivitet (> 50%) uten behov for å utføre noen seleksjon.
  • I ko-kulturer med mesothelin-uttrykkende celler, utskilte anti-mesothelin-transduserte T-celler betydelige mengder interferon (IFN)-gamma med høy spesifisitet.

Mål:

Primære mål:

  • For å evaluere sikkerheten ved administrering av anti-mesothelin CAR-konstruerte perifere blodlymfocytter hos pasienter som får et ikke-myeloablativt kondisjonsregime, og aldesleukin.
  • Bestem om administrering av anti-mesothelin CAR-konstruerte perifere blodlymfocytter og aldesleukin til pasienter etter et ikke-myeloablativt, men lymfoidt uttømmende preparativt regime, vil resultere i klinisk tumorregresjon hos pasienter med metastatisk kreft.

Kvalifisering:

Pasienter som er 18 år eller eldre må ha

  • Metastatisk eller ikke-opererbar kreft som uttrykker mesothelin;
  • Tidligere mottatt og har vært en ikke-reagerende eller gjentatt etter standard behandling;

Pasienter har kanskje ikke:

-Kontraindikasjoner for administrering av lavdose aldesleukin.

Design:

  • Perifere mononukleære blodceller (PBMC) oppnådd ved leukaferese vil bli dyrket for å stimulere T-cellevekst.
  • Transduksjon initieres ved eksponering av omtrent 10^8 til 5 X 10^8 celler for retroviral vektorsupernatant som inneholder anti-mesothelin CAR.
  • Pasienter vil motta et ikke-myeloablativt, men lymfocytt-depleterende preparativt regime bestående av cyklofosfamid og fludarabin etterfulgt av intravenøs infusjon av ex vivo CAR gentransdusert PBMC pluss lavdose intravenøst ​​(IV) aldesleukin
  • Pasientene vil gjennomgå fullstendig evaluering av svulsten med fysisk undersøkelse, computertomografi (CT) av bryst, mage og bekken og klinisk laboratorieevaluering fire til seks uker etter behandling. Hvis pasienten har stabil sykdom (SD) eller tumorkrymping, vil gjentatte fullstendige evalueringer utføres hver 1-3 måned. Etter det første året vil pasienter som fortsetter å svare, fortsette å bli fulgt med denne evalueringen hver 3.-4. måned inntil kriteriene utenfor studien er oppfylt.
  • Studien vil bli utført ved å bruke et Fase I/II optimalt design. Protokollen vil fortsette i et fase 1 doseeskaleringsdesign. Når den maksimale tolererte dosen (MTD) er bestemt, vil studien fortsette til fase II-delen. Pasienter vil bli lagt inn i to kohorter basert på histologi: Kohort 1 vil inkludere pasienter med mesotheliom, og kohort 2 vil inkludere pasienter med andre typer kreft som uttrykker mesothelin.
  • For hvert av de 2 evaluerte lagene vil studien bli utført ved å bruke et fase II optimalt design hvor i utgangspunktet 21 evaluerbare pasienter vil bli registrert. For hver av disse to delene av studien, hvis 0 eller 1 av de 21 pasientene opplever en klinisk respons, vil ingen flere pasienter bli registrert, men hvis 2 eller flere av de første 21 evaluerbare pasientene som ble registrert har en klinisk respons, vil akkumulering fortsette til totalt 41 evaluerbare pasienter har blitt registrert i det stratumet.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 70 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:

    1. Metastatiske eller ikke-opererbare målbare kreftformer som uttrykker mesothelin. Som i andre protokoller utført av Dr. Hassan i National Cancer Institute (NCI), trenger ikke epiteliale mesotheliomas og kreft i bukspyttkjertelen å bli vurdert for mesothelin-uttrykk siden alle disse svulstene har vist seg å uttrykke mesothelin. Andre metastatiske eller ikke-operable kreftformer må påvises å uttrykke mesotelin som vurdert ved revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT-PCR) eller immunhistokjemi på tumorvev. Bi-fasiske mesotheliomer må uttrykke mesothelin på mer enn 50 % av cellene i epitelkomponenten. Diagnosen vil bli bekreftet av Laboratory of Pathology, NCI.
    2. Pasienter må tidligere ha mottatt minst én systemisk standardbehandling (eller effektive kjemoterapiregimer for berging) for metastatisk eller ikke-opererbar sykdom, hvis kjent for å være effektiv for den sykdommen, og enten ha vært ikke-reagerende (progressiv sykdom) eller har gjentatt seg.
    3. Større enn eller lik 18 år og under eller lik 70 år.
    4. Villig til å signere en varig fullmakt
    5. Kunne forstå og signere dokumentet for informert samtykke
    6. Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
    7. Pasienter av begge kjønn må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for påmelding til denne studien og i opptil fire måneder etter behandling.

    8. Serologi:

      1. Seronegativ for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV). (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som er HIV-seropositive kan ha nedsatt immunkompetanse og dermed være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.)
      2. Seronegativ for hepatitt B-antigen, og seronegativ for hepatitt C-antistoff. Hvis hepatitt C-antistofftesten er positiv, må pasienten testes for tilstedeværelse av antigen ved RT-PCR og være hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV RNA) negativ.
    9. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret.

    10. Hematologi:

      1. Absolutt nøytrofiltall større enn 1000/mm(3) uten støtte fra filgrastim.
      2. Hvite blodlegemer (WBC) (> 3000/mm(3)).
      3. Blodplateantall større enn 100 000/mm(3).
      4. Hemoglobin større enn 8,0 g/dl.

    11. Kjemi:

      1. Serumalaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/AST) mindre eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense.
      2. Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,6 mg/dl.
      3. Total bilirubin mindre enn eller lik 1,5 mg/dl, bortsett fra hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dl.

    12. Mer enn fire uker må ha gått siden noen tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten mottar det forberedende regimet, og pasientens toksisitet må ha kommet seg til en grad 1 eller mindre (bortsett fra toksisiteter som alopecia eller vitiligo).

      Merk: Pasienter kan ha gjennomgått mindre kirurgiske prosedyrer i løpet av de siste 3 ukene, så lenge alle toksisiteter har kommet seg til grad 1 eller mindre.

    13. Emne må være medregistrert i protokoll 03-C-0277.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  1. Pasienter med sarcomatoid mesothelioma som mesothelin er ikke uttrykt i denne typen mesothelioma.
  2. Kvinner i fertil alder som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
  3. Pasienter med kjente hjernemetastaser.
  4. Pasienter som får full dose antikoagulativ behandling.
  5. Aktive systemiske infeksjoner (f.eks.: krever anti-infeksjonsbehandling), koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer.
  6. Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
  7. Samtidige opportunistiske infeksjoner (Den eksperimentelle behandlingen som blir evaluert i denne protokollen avhenger av et intakt immunsystem. Pasienter som har nedsatt immunkompetanse kan være mindre responsive på den eksperimentelle behandlingen og mer mottakelige for toksisitetene.
  8. Pasienter med diabetisk retinopati.
  9. Samtidig systemisk steroidbehandling.
  10. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
  11. Anamnese med koronar revaskularisering eller iskemiske symptomer.

  12. Dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på mindre enn eller lik 45 % testet hos pasienter med:

    • Klinisk signifikante atrie- og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til: atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, andre- eller tredjegrads hjerteblokk, brystsmerter eller iskemisk hjertesykdom
    • Alder over eller lik 65 år

  13. Dokumentert forsert ekspiratorisk volum 1 (FEV1) mindre enn eller lik 60 % spådd testet hos pasienter med:

    • En langvarig historie med sigarettrøyking (20 pk/år med røyking i løpet av de siste 2 årene).
    • Symptomer på respiratorisk dysfunksjon
  14. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: 1/Fase I
Ikke-myeloablativ, men lymfodeterende preparativ kur av cyklofosfamid og fludarabin pluss anti-mesothelin kimær T-cellereseptor (CAR) transduserte perifere blodlymfocytter (PBL) pluss lavdose aldesleukin.
Legemiddel: Fludarabin
Dager -5 til dag -1: Fludarabin 25 mg/m^2/dag intravenøs piggyback (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
Andre navn:
  • Fludara
Biologisk: Anti-mesothelin kimære T-cellereseptor (CAR) transduserte perifere blodlymfocytter (PBL)
Dag 0: Celler vil bli infundert intravenøst ​​(IV) på pasientbehandlingsenheten i løpet av 20 til 30 minutter.
Legemiddel: Cyklofosfamid
Dag -7 og -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dag X 2 dager intravenøst ​​(IV) i 250 ml 5 % dekstrose i vann (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dager over 1 time.
Andre navn:
  • Cytoksan
Legemiddel: Aldesleukin
Aldesleukin 72 000 IE/kg intravenøst ​​(IV) (basert på total kroppsvekt) over 15 minutter hver åttende time (+/- 1 time) som begynner innen 24 timer etter celleinfusjon og fortsetter i opptil 5 dager (maksimalt 15 doser).
Andre navn:
  • Proleukin
Eksperimentell: 2/Fase II
Ikke-myeloablativ lymfocyttdepleterende preparativ regime av cyklofosfamid og fludarabin + anti-mesothelin kimær T-cellereseptor (CAR) transduserte perifere blodlymfocytter (PBL) + lavdose aldesleukin
Legemiddel: Fludarabin
Dager -5 til dag -1: Fludarabin 25 mg/m^2/dag intravenøs piggyback (IVPB) daglig over 30 minutter i 5 dager.
Andre navn:
  • Fludara
Biologisk: Anti-mesothelin kimære T-cellereseptor (CAR) transduserte perifere blodlymfocytter (PBL)
Dag 0: Celler vil bli infundert intravenøst ​​(IV) på pasientbehandlingsenheten i løpet av 20 til 30 minutter.
Legemiddel: Cyklofosfamid
Dag -7 og -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dag X 2 dager intravenøst ​​(IV) i 250 ml 5 % dekstrose i vann (D5W) med Mesna 15 mg/kg/dag X 2 dager over 1 time.
Andre navn:
  • Cytoksan
Legemiddel: Aldesleukin
Aldesleukin 72 000 IE/kg intravenøst ​​(IV) (basert på total kroppsvekt) over 15 minutter hver åttende time (+/- 1 time) som begynner innen 24 timer etter celleinfusjon og fortsetter i opptil 5 dager (maksimalt 15 doser).
Andre navn:
  • Proleukin

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall pasienter med objektiv tumorregresjon
Tidsramme: 3,5 mnd.
Objektiv tumorregresjonsrespons ble vurdert av responsevalueringskriteriene i solide svulster (RECIST) v1.0. Fullstendig respons (CR) er forsvinning av alle mållesjoner. Delvis respons (PR) er en reduksjon på minst 30 % i summen av den lengste diameteren (LD) av mållesjoner med utgangspunkt i summen LD som referanse. Stabil sykdom (SD) er verken tilstrekkelig svinn til å kvalifisere for PR eller tilstrekkelig økning til å kvalifisere for progressiv sykdom med den minste sum LD som referanse. Progressiv sykdom (PD) er en økning på minst 20 % i summen av den lengste diameteren (LD) av mållesjoner som tar utgangspunkt i den minste summen av LD som er registrert siden behandlingen startet eller utseendet til en eller flere nye lesjoner.
3,5 mnd.
Antall deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige uønskede hendelser vurdert av de vanlige terminologikriteriene for uønskede hendelser (CTCAE v4.0)
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 6 måneder og 17 dager for gruppe A01, 16 måneder og 13 dager for gruppe A02, 13 måneder og 3 dager for gruppe A03, 10 måneder og 16 dager for gruppe A04, og 11 måneder og 26 dager for gruppe A05.
Her er tellingen av deltakere med alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger vurdert av Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v4.0). En ikke-alvorlig uønsket hendelse er enhver uheldig medisinsk hendelse. En alvorlig bivirkning er en bivirkning eller mistenkt bivirkning som resulterer i død, en livstruende bivirkningsopplevelse, sykehusinnleggelse, forstyrrelse av evnen til å utføre normale livsfunksjoner, medfødt anomali/fødselsskade eller viktige medisinske hendelser som setter pasienten i fare eller subjekt og kan kreve medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre et av de tidligere nevnte utfallene.
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 6 måneder og 17 dager for gruppe A01, 16 måneder og 13 dager for gruppe A02, 13 måneder og 3 dager for gruppe A03, 10 måneder og 16 dager for gruppe A04, og 11 måneder og 26 dager for gruppe A05.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

4. mai 2012

Primær fullføring (Faktiske)

17. desember 2018

Studiet fullført (Faktiske)

17. desember 2018

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. april 2012

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

20. april 2012

Først lagt ut (Anslag)

24. april 2012

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

14. oktober 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

10. oktober 2019

Sist bekreftet

1. oktober 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 120111
  • 12-C-0111

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere