Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Immunoterapia receptora komórek T CAR ukierunkowana na mezotelinę u pacjentów z rakiem przerzutowym

10 października 2019 zaktualizowane przez: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Faza I/II badanie raka z przerzutami przy użyciu kondycjonowania limfodeplecyjnego, a następnie infuzji limfocytów zmodyfikowanych genetycznie przeciwko mezotelinie

Tło:

National Cancer Institute (NCI) Surgery Branch opracował eksperymentalną terapię leczenia pacjentów z rakiem z przerzutami, która obejmuje pobieranie białych krwinek od pacjenta, hodowanie ich w laboratorium w dużych ilościach, genetyczną modyfikację tych specyficznych komórek za pomocą pewnego typu wirusa ( retrowirus), aby zaatakować tylko komórki nowotworowe, a następnie oddać komórki z powrotem pacjentowi. Ten rodzaj terapii nazywany jest transferem genów. W tym protokole modyfikujemy białe krwinki pacjentów za pomocą retrowirusa, który ma włączony do retrowirusa gen anty-mezoteliny.

Cel:

Celem tego badania jest określenie bezpiecznej liczby tych komórek do infuzji i sprawdzenie, czy te komórki zwalczające nowotwory (komórki przeciw mezotelinie) powodują kurczenie się guzów nowotworowych z przerzutami.

Uprawnienia:

- Dorośli w wieku 18-70 lat z rakiem z przerzutami z ekspresją cząsteczki mezoteliny.

Projekt:

Etap przygotowania: Pacjenci będą postrzegani jako pacjenci ambulatoryjni w Centrum klinicznym National Institutes of Health (NIH) i przechodzą wywiad i badanie fizykalne, skany, zdjęcia rentgenowskie, testy laboratoryjne i inne testy w razie potrzeby

Leukafereza: jeśli pacjenci spełnią wszystkie wymagania dotyczące badania, zostaną poddani leukaferezie w celu uzyskania białych krwinek do wytworzenia komórek anty-mezoteliny. {Leukafereza to powszechna procedura, podczas której pobiera się od pacjenta tylko białe krwinki.}

Leczenie: Gdy ich komórki urosną, pacjenci zostaną przyjęci do szpitala na chemioterapię kondycjonującą, komórki antymezoteliny i aldesleukinę. Pozostaną w szpitalu przez około 4 tygodnie na leczeniu.

Kontynuacja: Pacjenci będą wracać do kliniki na badanie fizykalne, przegląd działań niepożądanych, testy laboratoryjne i skany mniej więcej co 1-3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie co 6 miesięcy do 1 roku, o ile ich guzy się kurczą . Wizyty kontrolne potrwają do 2 dni.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Tło:

  • Skonstruowaliśmy pojedynczy wektor retrowirusowy, który zawiera chimeryczny receptor komórek T (CAR) rozpoznający mezotelinę, który może być wykorzystany do pośredniczenia w transferze genetycznym tego CAR z wysoką wydajnością (> 50%) bez konieczności przeprowadzania jakiejkolwiek selekcji.
  • We wspólnych hodowlach z komórkami wykazującymi ekspresję mezoteliny, limfocyty T transdukowane anty-mezoteliną wydzielały znaczne ilości interferonu (IFN)-gamma z wysoką specyficznością.

Cele:

Główne cele:

  • Ocena bezpieczeństwa podawania limfocytów krwi obwodowej z anty-mezoteliną z użyciem inżynierii CAR u pacjentów otrzymujących niemieloablacyjny schemat kondycjonowania i aldesleukiny.
  • Określić, czy podawanie limfocytów krwi obwodowej i aldesleukiny z anty-mezoteliną CAR i aldesleukiny pacjentom stosującym schemat preparatywny niemieloablacyjny, ale zubożający limfoidy, spowoduje kliniczną regresję guza u pacjentów z rakiem przerzutowym.

Uprawnienia:

Pacjenci, którzy ukończyli 18 lat muszą mieć

  • Rak z przerzutami lub nieoperacyjny, w którym zachodzi ekspresja mezoteliny;
  • Wcześniej otrzymywali i nie reagowali na standardowe leczenie lub nawracali po standardowej opiece;

Pacjenci mogą nie mieć:

-Przeciwwskazania do podawania małych dawek aldesleukiny.

Projekt:

  • Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) uzyskane w wyniku leukaferezy będą hodowane w celu stymulacji wzrostu limfocytów T.
  • Transdukcję inicjuje się przez ekspozycję około 10^8 do 5 X 10^8 komórek na supernatant wektora retrowirusowego zawierający CAR anty-mezotelinę.
  • Pacjenci otrzymają schemat preparatywny niemieloablacyjny, ale zmniejszający liczbę limfocytów, składający się z cyklofosfamidu i fludarabiny, a następnie dożylny wlew PBMC transdukowanych genem CAR ex vivo plus aldesleukina dożylna (IV) w małej dawce
  • Pacjenci zostaną poddani pełnej ocenie guza z badaniem fizykalnym, tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz kliniczną oceną laboratoryjną cztery do sześciu tygodni po leczeniu. Jeśli pacjent ma stabilną chorobę (SD) lub skurcz guza, ponowne pełne oceny będą przeprowadzane co 1-3 miesiące. Po pierwszym roku pacjenci nadal reagujący będą nadal poddawani tej ocenie co 3-4 miesiące, aż do spełnienia kryteriów wyłączenia z badania.
  • Badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu optymalnego projektu fazy I/II. Protokół będzie przebiegał zgodnie z fazą 1 projektu zwiększania dawki. Po określeniu maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) badanie przechodzi następnie do części fazy II. Pacjenci zostaną podzieleni na dwie kohorty na podstawie histologii: kohorta 1 obejmie pacjentów z międzybłoniakiem, a kohorta 2 obejmie pacjentów z innymi typami nowotworów wykazujących ekspresję mezoteliny.
  • W przypadku każdej z 2 ocenianych warstw badanie zostanie przeprowadzone przy użyciu optymalnego projektu fazy II, w którym początkowo zostanie włączonych 21 pacjentów podlegających ocenie. W przypadku każdej z tych dwóch ramion badania, jeśli u 0 lub 1 z 21 pacjentów wystąpi odpowiedź kliniczna, to żadni kolejni pacjenci nie zostaną włączeni, ale jeśli u 2 lub więcej z pierwszych 21 pacjentów kwalifikujących się do oceny wystąpi odpowiedź kliniczna, wówczas naliczanie będzie kontynuować, aż do tej grupy zostanie włączonych łącznie 41 pacjentów nadających się do oceny.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

15

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 70 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

  • KRYTERIA PRZYJĘCIA:

    1. Przerzutowe lub nieoperacyjne mierzalne nowotwory, które wyrażają mezotelinę. Podobnie jak w innych protokołach przeprowadzonych przez dr Hassana w National Cancer Institute (NCI), międzybłoniaki nabłonkowe i raki trzustki nie muszą być oceniane pod kątem ekspresji mezoteliny, ponieważ wykazano, że wszystkie te nowotwory wykazują ekspresję mezoteliny. Należy wykazać, że inne nowotwory z przerzutami lub nieoperacyjne wykazują ekspresję mezoteliny, co oceniono za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) lub immunohistochemii na tkance nowotworowej. Dwufazowe międzybłoniaki muszą eksprymować mezotelinę na ponad 50% komórek składnika nabłonkowego. Diagnoza zostanie potwierdzona przez Laboratorium Patologii NCI.
    2. Pacjenci muszą wcześniej otrzymać co najmniej jedną standardową opiekę systemową (lub skuteczną chemioterapię ratunkową) z powodu choroby przerzutowej lub nieoperacyjnej, jeśli wiadomo, że jest skuteczna w tej chorobie, i albo nie odpowiadali na leczenie (choroba postępująca), albo mieli nawrót choroby.
    3. Większy lub równy 18 lat i mniejszy lub równy 70 lat.
    4. Gotowość do podpisania trwałego pełnomocnictwa
    5. Potrafi zrozumieć i podpisać dokument świadomej zgody
    6. Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
    7. Pacjenci obu płci muszą być chętni do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i do czterech miesięcy po zakończeniu leczenia.

    8. Serologia:

      1. Seronegatywne przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi upośledzenia odporności (HIV). (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć zmniejszoną zdolność immunologiczną, a zatem mniej reagować na eksperymentalne leczenie i być bardziej podatni na jego toksyczność).
      2. Seronegatywny w kierunku antygenu zapalenia wątroby typu B i seronegatywny w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, pacjent musi zostać przebadany na obecność antygenu metodą RT-PCR i mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (HCV RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C.
    9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ leczenia na płód.

    10. Hematologia:

      1. Bezwzględna liczba neutrofili większa niż 1000/mm(3) bez wspomagania filgrastymem.
      2. Białe krwinki (WBC) (> 3000/mm(3)).
      3. Liczba płytek krwi większa niż 100 000/mm(3).
      4. Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl.

    11. Chemia:

      1. Stężenie aminotransferazy alaninowej/aminotransferazy asparaginianowej (ALT/AST) w surowicy jest mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy.
      2. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,6 mg/dl.
      3. Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl.

    12. Musi upłynąć więcej niż cztery tygodnie od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy pacjent otrzymuje schemat preparatywny, a toksyczność pacjenta musi ustąpić do stopnia 1. lub niższego (z wyjątkiem toksyczności, takiej jak łysienie lub bielactwo).

      Uwaga: Pacjenci mogli przejść drobne zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 3 tygodni, o ile wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

    13. Obiekt musi być wpisany do protokołu 03-C-0277.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

  1. Pacjenci z międzybłoniakiem mięsaka, ponieważ mezotelina nie jest wyrażana w tym typie międzybłoniaka.
  2. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ leczenia na płód lub niemowlę.
  3. Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu.
  4. Pacjenci otrzymujący pełną dawkę leczenia przeciwzakrzepowego.
  5. Aktywne infekcje ogólnoustrojowe (np.: wymagające leczenia przeciwinfekcyjnego), zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby medyczne.
  6. Dowolna postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności).
  7. Jednoczesne infekcje oportunistyczne (leczenie eksperymentalne oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy mają obniżoną kompetencję immunologiczną, mogą być mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
  8. Pacjenci z retinopatią cukrzycową.
  9. Równoczesna steroidoterapia ogólnoustrojowa.
  10. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
  11. Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne.

  12. Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza lub równa 45% badana u pacjentów z:

    • Klinicznie istotne przedsionkowe i/lub komorowe zaburzenia rytmu, w tym między innymi: migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia, ból w klatce piersiowej lub choroba niedokrwienna serca
    • Wiek większy lub równy 65 lat

  13. Udokumentowana natężona objętość wydechowa 1 (FEV1) mniejsza lub równa 60% wartości należnej, badana u pacjentów z:

    • Długotrwała historia palenia papierosów (20 pk/rok palenia w ciągu ostatnich 2 lat).
    • Objawy dysfunkcji układu oddechowego
  14. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: 1/Faza I
Niemieloablacyjny, ale limfodeplecyjny schemat preparatywny cyklofosfamidu i fludarabiny plus anty-mezotelinowy chimeryczny receptor limfocytów T (CAR) transdukowanych limfocytów krwi obwodowej (PBL) plus mała dawka aldesleukiny.
Lek: Fludarabina
Od -5 do dnia -1: Fludarabina 25 mg/m^2/dobę dożylnie na barana (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.
Inne nazwy:
  • Fludara
Biologiczny: Limfocyty krwi obwodowej (PBL) transdukowane przeciw mezotelinie chimerycznego receptora limfocytów T (CAR)
Dzień 0: Komórki będą podawane we wlewie dożylnym (IV) na oddziale opieki nad pacjentem przez 20 do 30 minut.
Lek: Cyklofosfamid
Dni -7 i -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dzień X 2 dni dożylnie (IV) w 250 ml 5% dekstrozy w wodzie (D5W) z Mesną 15 mg/kg/dzień X 2 dni przez 1 godz.
Inne nazwy:
  • Cytoksan
Lek: Aldesleukina
Aldesleukina 72 000 j.m./kg dożylnie (iv.) (w przeliczeniu na całkowitą masę ciała) przez 15 minut co osiem godzin (+/- 1 godzina), rozpoczynając w ciągu 24 godzin od wlewu komórek i kontynuując do 5 dni (maksymalnie 15 dawek).
Inne nazwy:
  • Proleukin
Eksperymentalny: 2/Faza II
Niemieloablacyjny schemat zubożenia limfocytów preparatywny schemat cyklofosfamidu i fludarabiny + anty-mezotelinowy chimeryczny receptor limfocytów T (CAR) transdukowane limfocyty krwi obwodowej (PBL) + mała dawka aldesleukiny
Lek: Fludarabina
Od -5 do dnia -1: Fludarabina 25 mg/m^2/dobę dożylnie na barana (IVPB) codziennie przez 30 minut przez 5 dni.
Inne nazwy:
  • Fludara
Biologiczny: Limfocyty krwi obwodowej (PBL) transdukowane przeciw mezotelinie chimerycznego receptora limfocytów T (CAR)
Dzień 0: Komórki będą podawane we wlewie dożylnym (IV) na oddziale opieki nad pacjentem przez 20 do 30 minut.
Lek: Cyklofosfamid
Dni -7 i -6: Cyklofosfamid 60 mg/kg/dzień X 2 dni dożylnie (IV) w 250 ml 5% dekstrozy w wodzie (D5W) z Mesną 15 mg/kg/dzień X 2 dni przez 1 godz.
Inne nazwy:
  • Cytoksan
Lek: Aldesleukina
Aldesleukina 72 000 j.m./kg dożylnie (iv.) (w przeliczeniu na całkowitą masę ciała) przez 15 minut co osiem godzin (+/- 1 godzina), rozpoczynając w ciągu 24 godzin od wlewu komórek i kontynuując do 5 dni (maksymalnie 15 dawek).
Inne nazwy:
  • Proleukin

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Liczba pacjentów z obiektywną regresją guza
Ramy czasowe: 3,5 mies.
Obiektywną odpowiedź regresji guza oceniano za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.0. Całkowita odpowiedź (CR) to zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Częściowa odpowiedź (PR) to co najmniej 30% spadek sumy najdłuższej średnicy (LD) docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako punkt odniesienia sumę wyjściową LD. Stabilna choroba (SD) nie jest ani wystarczającym zmniejszeniem, aby zakwalifikować się do PR, ani wystarczającym wzrostem, aby zakwalifikować się do progresywnej choroby, biorąc jako odniesienie najmniejszą sumę LD. Postępująca choroba (PD) to co najmniej 20% wzrost sumy najdłuższej średnicy (LD) docelowych zmian chorobowych, przyjmując jako odniesienie najmniejszą sumę LD zarejestrowaną od rozpoczęcia leczenia lub pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian chorobowych.
3,5 mies.
Liczba uczestników z poważnymi i mniej poważnymi zdarzeniami niepożądanymi ocenionymi na podstawie wspólnych kryteriów terminologicznych dotyczących zdarzeń niepożądanych (CTCAE v4.0)
Ramy czasowe: Data podpisania zgody na leczenie Data zakończenia badania, około 6 miesięcy i 17 dni dla grupy A01, 16 miesięcy i 13 dni dla grupy A02, 13 miesięcy i 3 dni dla grupy A03, 10 miesięcy i 16 dni dla grupy A04 oraz 11 miesięcy i 26 dni dla grupy A05.
Oto liczba uczestników z poważnymi i mniej poważnymi zdarzeniami niepożądanymi ocenionymi przez Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE v4.0). Niepoważne zdarzenie niepożądane to każde nieprzewidziane zdarzenie medyczne. Poważne zdarzenie niepożądane to zdarzenie niepożądane lub podejrzewane działanie niepożądane, które skutkuje zgonem, zagrażającym życiu działaniem niepożądanym leku, hospitalizacją, zaburzeniem zdolności do prowadzenia normalnych funkcji życiowych, wadą wrodzoną/wadą wrodzoną lub ważnym zdarzeniem medycznym zagrażającym pacjentowi lub pacjenta i może wymagać interwencji medycznej lub chirurgicznej, aby zapobiec jednemu z wcześniej wymienionych skutków.
Data podpisania zgody na leczenie Data zakończenia badania, około 6 miesięcy i 17 dni dla grupy A01, 16 miesięcy i 13 dni dla grupy A02, 13 miesięcy i 3 dni dla grupy A03, 10 miesięcy i 16 dni dla grupy A04 oraz 11 miesięcy i 26 dni dla grupy A05.

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

4 maja 2012

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

17 grudnia 2018

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

17 grudnia 2018

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

20 kwietnia 2012

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

20 kwietnia 2012

Pierwszy wysłany (Oszacować)

24 kwietnia 2012

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

14 października 2019

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

10 października 2019

Ostatnia weryfikacja

1 października 2019

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 120111
  • 12-C-0111

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj