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Immunothérapie par le récepteur des cellules CAR T ciblant la mésothéline pour les patients atteints d'un cancer métastatique

10 octobre 2019 mis à jour par: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Étude de phase I/II du cancer métastatique à l'aide d'un conditionnement lymphodéplétif suivi d'une perfusion de lymphocytes génétiquement modifiés anti-mésothéline

Arrière-plan:

La branche de chirurgie du National Cancer Institute (NCI) a développé une thérapie expérimentale pour traiter les patients atteints d'un cancer métastatique qui consiste à prélever des globules blancs du patient, à les cultiver en laboratoire en grand nombre, à modifier génétiquement ces cellules spécifiques avec un type de virus ( rétrovirus) pour attaquer uniquement les cellules tumorales, puis redonner les cellules au patient. Ce type de thérapie est appelé transfert de gènes. Dans ce protocole, nous modifions les globules blancs des patients avec un rétrovirus qui a le gène de l'anti-mésothéline incorporé dans le rétrovirus.

Objectif:

Le but de cette étude est de déterminer un nombre sûr de ces cellules à infuser et de voir si ces cellules anti-tumorales (cellules anti-mésothéline) provoquent le rétrécissement des tumeurs cancéreuses métastatiques.

Admissibilité:

- Adultes de 18 à 70 ans atteints d'un cancer métastatique exprimant la molécule de mésothéline.

Conception:

Étape de travail : les patients seront vus en ambulatoire au centre clinique des National Institutes of Health (NIH) et subiront un historique et un examen physique, des scanners, des radiographies, des tests de laboratoire et d'autres tests si nécessaire

Leucaphérèse : Si les patients répondent à toutes les exigences de l'étude, ils subiront une leucaphérèse pour obtenir des globules blancs afin de fabriquer les cellules anti-mésothéline. {Leucaphérèse est une procédure courante, qui ne retire que les globules blancs du patient.}

Traitement : Une fois leurs cellules développées, les patients seront admis à l'hôpital pour la chimiothérapie de conditionnement, les cellules anti-mésothéline et l'aldesleukine. Ils resteront à l'hôpital pendant environ 4 semaines pour le traitement.

Suivi : les patients reviendront à la clinique pour un examen physique, un examen des effets secondaires, des tests de laboratoire et des analyses environ tous les 1 à 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois à 1 an tant que leurs tumeurs se rétractent. . Les visites de suivi prendront jusqu'à 2 jours.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière-plan:

  • Nous avons construit un seul vecteur rétroviral qui contient un récepteur de cellule T chimérique (CAR) qui reconnaît la mésothéline, qui peut être utilisé pour assurer le transfert génétique de ce CAR avec une efficacité élevée (> 50 %) sans qu'il soit nécessaire d'effectuer de sélection.
  • Dans les co-cultures avec des cellules exprimant la mésothéline, les cellules T transduites par l'anti-mésothéline ont sécrété des quantités significatives d'interféron (IFN)-gamma avec une spécificité élevée.

Objectifs:

Objectifs principaux:

  • Évaluer l'innocuité de l'administration de lymphocytes du sang périphérique anti-mésothéline CAR chez des patients recevant un traitement de conditionnement non myéloablatif et de l'aldesleukine.
  • Déterminer si l'administration d'anti-mésothéline CAR de lymphocytes du sang périphérique et d'aldesleukine à des patients suivant un régime de préparation non myéloablatif mais à déplétion lymphoïde entraînera une régression clinique de la tumeur chez les patients atteints d'un cancer métastatique.

Admissibilité:

Les patients âgés de 18 ans ou plus doivent avoir

  • Cancer métastatique ou non résécable qui exprime la mésothéline ;
  • A déjà reçu et n'a pas répondu ou a récidivé après des soins standard ;

Les patients peuvent ne pas avoir :

- Contre-indications à l'administration d'aldesleukine à faible dose.

Conception:

  • Des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) obtenues par leucaphérèse seront cultivées afin de stimuler la croissance des lymphocytes T.
  • La transduction est initiée par exposition d'environ 10^8 à 5 x 10^8 cellules au surnageant de vecteur rétroviral contenant le CAR anti-mésothéline.
  • Les patients recevront un régime de préparation non myéloablatif mais épuisant les lymphocytes composé de cyclophosphamide et de fludarabine suivi d'une perfusion intraveineuse de PBMC transduites par le gène CAR ex vivo plus d'aldesleukine intraveineuse (IV) à faible dose
  • Les patients subiront une évaluation complète de la tumeur avec un examen physique, une tomodensitométrie (TDM) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin et une évaluation en laboratoire clinique quatre à six semaines après le traitement. Si le patient a une maladie stable (SD) ou un rétrécissement de la tumeur, des évaluations complètes répétées seront effectuées tous les 1 à 3 mois. Après la première année, les patients continuant à répondre continueront à être suivis avec cette évaluation tous les 3-4 mois jusqu'à ce que les critères hors étude soient remplis.
  • L'étude sera menée selon une conception optimale de phase I/II. Le protocole se déroulera selon une conception d'escalade de dose de phase 1. Une fois la dose maximale tolérée (DMT) déterminée, l'étude passerait alors à la phase II. Les patients seront inscrits dans deux cohortes basées sur l'histologie : la cohorte 1 comprendra des patients atteints de mésothéliome et la cohorte 2 comprendra des patients atteints d'autres types de cancer qui expriment la mésothéline.
  • Pour chacune des 2 strates évaluées, l'étude sera menée en utilisant une conception optimale de phase II où initialement 21 patients évaluables seront recrutés. Pour chacun de ces deux bras de l'essai, si 0 ou 1 des 21 patients présentent une réponse clinique, aucun autre patient ne sera recruté, mais si au moins 2 des 21 premiers patients évaluables recrutés présentent une réponse clinique, l'accumulation sera continuer jusqu'à ce qu'un total de 41 patients évaluables aient été inscrits dans cette strate.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

15

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

  • CRITÈRE D'INTÉGRATION:

    1. Cancers mesurables métastatiques ou non résécables qui expriment la mésothéline. Comme dans d'autres protocoles menés par le Dr Hassan au National Cancer Institute (NCI), les mésothéliomes épithéliaux et les cancers du pancréas n'ont pas besoin d'être évalués pour l'expression de la mésothéline, car il a été démontré que toutes ces tumeurs expriment la mésothéline. Il doit être démontré que d'autres cancers métastatiques ou non résécables expriment la mésothéline, comme évalué par réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR) ou immunohistochimie sur le tissu tumoral. Les mésothéliomes biphasiques doivent exprimer la mésothéline sur plus de 50 % des cellules de la composante épithéliale. Le diagnostic sera confirmé par le Laboratoire de pathologie, NCI.
    2. Les patients doivent avoir déjà reçu au moins un soin standard systémique (ou des schémas thérapeutiques de chimiothérapie de rattrapage efficaces) pour une maladie métastatique ou non résécable, s'ils sont connus pour être efficaces pour cette maladie, et avoir été soit des non-répondeurs (maladie évolutive) soit avoir récidivé.
    3. Âge supérieur ou égal à 18 ans et inférieur ou égal à 70 ans.
    4. Disposé à signer une procuration durable
    5. Capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé
    6. Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
    7. Les patients des deux sexes doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment de l'inscription à cette étude et jusqu'à quatre mois après le traitement.

    8. Sérologie :

      1. Séronégatif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et donc être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
      2. Séronégatif pour l'antigène de l'hépatite B et séronégatif pour l'anticorps de l'hépatite C. Si le test d'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient doit être testé pour la présence d'antigène par RT-PCR et être négatif pour l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN du VHC).
    9. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus.

    10. Hématologie:

      1. Nombre absolu de neutrophiles supérieur à 1000/mm(3) sans le support du filgrastim.
      2. Globule blanc (WBC) (> 3000/mm(3)).
      3. Numération plaquettaire supérieure à 100 000/mm(3).
      4. Hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl.

    11. Chimie:

      1. Sérum alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALT/AST) inférieur ou égal à 2,5 fois la limite supérieure de la normale.
      2. Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,6 mg/dl.
      3. Bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 mg/dl, sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dl.

    12. Plus de quatre semaines doivent s'être écoulées depuis tout traitement systémique antérieur au moment où le patient reçoit le régime préparatoire, et les toxicités du patient doivent avoir récupéré à un grade 1 ou moins (à l'exception des toxicités telles que l'alopécie ou le vitiligo).

      Remarque : Les patients peuvent avoir subi des interventions chirurgicales mineures au cours des 3 dernières semaines, tant que toutes les toxicités ont récupéré au grade 1 ou moins.

    13. Les sujets doivent être co-inscrits au protocole 03-C-0277.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Les patients atteints de mésothéliome sarcomatoïde car la mésothéline n'est pas exprimée dans ce type de mésothéliome.
  2. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes ou qui allaitent en raison des effets potentiellement dangereux du traitement sur le fœtus ou le nourrisson.
  3. Patients présentant des métastases cérébrales connues.
  4. Patients recevant un traitement anticoagulant à dose complète.
  5. Infections systémiques actives (ex : nécessitant un traitement anti-infectieux), troubles de la coagulation ou toute autre pathologie médicale majeure.
  6. Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que le déficit immunitaire combiné sévère).
  7. Infections opportunistes concomitantes (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients qui ont une compétence immunitaire diminuée peuvent être moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités).
  8. Patients atteints de rétinopathie diabétique.
  9. Corticothérapie systémique concomitante.
  10. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
  11. Antécédents de revascularisation coronarienne ou de symptômes ischémiques.

  12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée inférieure ou égale à 45 % testée chez des patients présentant :

    • Arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, douleur thoracique ou cardiopathie ischémique
    • Âge supérieur ou égal à 65 ans

  13. Volume expiratoire maximal documenté 1 (FEV1) inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite testée chez les patients avec :

    • Antécédents prolongés de tabagisme (20 pk/an de tabagisme au cours des 2 dernières années).
    • Symptômes de dysfonctionnement respiratoire
  14. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: 1/Phase I
Régime de préparation non myéloablatif mais lymphodéplétif de cyclophosphamide et de fludarabine plus un récepteur des lymphocytes T chimériques anti-mésothéline (CAR) transduit des lymphocytes du sang périphérique (PBL) plus une faible dose d'aldesleukine.
Médicament: Fludarabine
Jours -5 à Jour -1 : Fludarabine 25 mg/m^2/jour intraveineux superposés (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Autres noms:
  • Fludara
Biologique: Lymphocytes du sang périphérique (PBL) transduits par le récepteur des lymphocytes T chimériques anti-mésothéline (CAR)
Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes.
Médicament: Cyclophosphamide
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours par voie intraveineuse (IV) dans 250 ml de dextrose à 5 % dans l'eau (D5W) avec mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 heure.
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 72 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) (sur la base du poids corporel total) en 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours (maximum de 15 doses).
Autres noms:
  • Proleukine
Expérimental: 2/Phase II
Schéma préparatif de déplétion lymphocytaire non myéloablative de cyclophosphamide et de fludarabine + anti-récepteur des lymphocytes T chimériques (CAR) anti-mésothéline lymphocytes du sang périphérique (PBL) transduits + aldesleukine à faible dose
Médicament: Fludarabine
Jours -5 à Jour -1 : Fludarabine 25 mg/m^2/jour intraveineux superposés (IVPB) par jour pendant 30 minutes pendant 5 jours.
Autres noms:
  • Fludara
Biologique: Lymphocytes du sang périphérique (PBL) transduits par le récepteur des lymphocytes T chimériques anti-mésothéline (CAR)
Jour 0 : Les cellules seront perfusées par voie intraveineuse (IV) dans l'unité de soins aux patients pendant 20 à 30 minutes.
Médicament: Cyclophosphamide
Jours -7 et -6 : Cyclophosphamide 60 mg/kg/jour X 2 jours par voie intraveineuse (IV) dans 250 ml de dextrose à 5 % dans l'eau (D5W) avec mesna 15 mg/kg/jour X 2 jours pendant 1 heure.
Autres noms:
  • Cytoxane
Médicament: Aldesleukine
Aldesleukine 72 000 UI/kg par voie intraveineuse (IV) (sur la base du poids corporel total) en 15 minutes toutes les huit heures (+/- 1 heure) en commençant dans les 24 heures suivant la perfusion cellulaire et en continuant jusqu'à 5 jours (maximum de 15 doses).
Autres noms:
  • Proleukine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients présentant une régression tumorale objective
Délai: 3,5 mois
La réponse objective de régression tumorale a été évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.0. La réponse complète (RC) est la disparition de toutes les lésions cibles. La réponse partielle (PR) est une diminution d'au moins 30 % de la somme du diamètre le plus long (LD) des lésions cibles en prenant comme référence la somme LD de base. La maladie stable (SD) n'est ni un rétrécissement suffisant pour se qualifier pour PR ni une augmentation suffisante pour se qualifier pour une maladie progressive en prenant comme référence la plus petite somme LD. La maladie progressive (PD) est une augmentation d'au moins 20 % de la somme des diamètres les plus longs (LD) des lésions cibles en prenant comme référence la plus petite somme de LD enregistrée depuis le début du traitement ou l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions.
3,5 mois
Nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués selon les critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE v4.0)
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date hors étude, environ 6 mois et 17 jours pour le groupe A01, 16 mois et 13 jours pour le groupe A02, 13 mois et 3 jours pour le groupe A03, 10 mois et 16 jours pour le groupe A04, et 11 mois et 26 jours pour le groupe A05.
Voici le nombre de participants présentant des événements indésirables graves et non graves évalués par les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE v4.0). Un événement indésirable non grave est tout événement médical indésirable. Un événement indésirable grave est un événement indésirable ou un effet indésirable suspecté qui entraîne la mort, une expérience médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, une perturbation de la capacité à mener des fonctions vitales normales, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou des événements médicaux importants qui mettent en danger le patient. ou sujet et peut nécessiter une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir l'un des résultats précédents mentionnés.
Date de signature du consentement au traitement à la date hors étude, environ 6 mois et 17 jours pour le groupe A01, 16 mois et 13 jours pour le groupe A02, 13 mois et 3 jours pour le groupe A03, 10 mois et 16 jours pour le groupe A04, et 11 mois et 26 jours pour le groupe A05.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 mai 2012

Achèvement primaire (Réel)

17 décembre 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

17 décembre 2018

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 avril 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 avril 2012

Première publication (Estimation)

24 avril 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 octobre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 octobre 2019

Dernière vérification

1 octobre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 120111
  • 12-C-0111

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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