Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Иммунотерапия CAR T-клеточных рецепторов, нацеленная на мезотелин, у пациентов с метастатическим раком

10 октября 2019 г. обновлено: Steven Rosenberg, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Фаза I / II исследования метастатического рака с использованием лимфоистощающего кондиционирования с последующей инфузией антимезотелиновых генно-инженерных лимфоцитов

Фон:

Отделение хирургии Национального института рака (NCI) разработало экспериментальную терапию для лечения пациентов с метастатическим раком, которая включает в себя взятие лейкоцитов у пациента, выращивание их в лаборатории в больших количествах, генетическую модификацию этих специфических клеток с помощью типа вируса ( ретровирус), чтобы атаковать только опухолевые клетки, а затем возвращать клетки пациенту. Этот тип терапии называется переносом генов. В этом протоколе мы модифицируем лейкоциты пациентов с помощью ретровируса, который имеет ген анти-мезотелина, встроенный в ретровирус.

Цель:

Целью этого исследования является определение безопасного количества этих клеток для инфузии и выяснение того, вызывают ли эти противоопухолевые клетки (антимезотелиновые клетки) сокращение метастатических раковых опухолей.

Право на участие:

- Взрослые в возрасте 18-70 лет с метастатическим раком, экспрессирующим молекулу мезотелина.

Дизайн:

Стадия работы: пациенты будут наблюдаться амбулаторно в клиническом центре Национального института здравоохранения (NIH) и проходить анамнез и физикальное обследование, сканирование, рентген, лабораторные анализы и другие тесты по мере необходимости.

Лейкаферез: если пациенты соответствуют всем требованиям для исследования, они будут подвергаться лейкаферезу, чтобы получить лейкоциты для выработки антимезотелиновых клеток. {Лейкаферез — обычная процедура, при которой у пациента удаляются только лейкоциты.}

Лечение: как только их клетки вырастут, пациенты будут госпитализированы для проведения кондиционирующей химиотерапии, антимезотелиновых клеток и альдеслейкина. Они пробудут в больнице около 4 недель для лечения.

Последующее наблюдение: пациенты будут возвращаться в клинику для физического осмотра, обзора побочных эффектов, лабораторных анализов и сканирования примерно каждые 1-3 месяца в течение первого года, а затем каждые 6 месяцев до 1 года, пока их опухоли уменьшаются. . Повторные визиты займут до 2 дней.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фон:

  • Мы сконструировали единственный ретровирусный вектор, содержащий химерный Т-клеточный рецептор (CAR), распознающий мезотелин, который можно использовать для опосредования генетического переноса этого CAR с высокой эффективностью (> 50%) без необходимости проведения какой-либо селекции.
  • При совместном культивировании с клетками, экспрессирующими мезотелин, Т-клетки, трансдуцированные антимезотелином, секретировали значительные количества гамма-интерферона (IFN) с высокой специфичностью.

Цели:

Основные цели:

  • Оценить безопасность введения антимезотелиновых CAR-модифицированных лимфоцитов периферической крови у пациентов, получающих немиелоаблативную схему кондиционирования, и альдеслейкина.
  • Определите, приведет ли введение анти-мезотелиновых CAR, сконструированных лимфоцитов периферической крови и альдеслейкина, пациентам после немиелоабляционного, но лимфоидного подготовительного режима к клинической регрессии опухоли у пациентов с метастатическим раком.

Право на участие:

Пациенты в возрасте 18 лет и старше должны иметь

  • Метастатический или неоперабельный рак, экспрессирующий мезотелин;
  • Ранее получали стандартное лечение и не реагировали на него или возвращались после него;

У пациентов может отсутствовать:

- Противопоказания для введения альдеслейкина в низких дозах.

Дизайн:

  • Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС), полученные с помощью лейкафереза, будут культивироваться для стимуляции роста Т-клеток.
  • Трансдукцию инициируют путем воздействия на приблизительно от 10 8 до 5 X 10 8 клеток супернатанта ретровирусного вектора, содержащего антимезотелиновый CAR.
  • Пациенты будут получать немиелоаблативную, но истощающую лимфоциты подготовительную схему, состоящую из циклофосфамида и флударабина с последующим внутривенным вливанием ex vivo трансдуцированных геном CAR РВМС плюс низкую дозу внутривенного (в/в) альдеслейкина.
  • Пациенты будут проходить полную оценку опухоли с физическим осмотром, компьютерной томографией (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза и клинической лабораторной оценкой через четыре-шесть недель после лечения. Если у пациента стабильное заболевание (SD) или опухоль уменьшилась, повторные полные оценки будут проводиться каждые 1-3 месяца. После первого года пациенты, продолжающие реагировать, будут продолжать наблюдаться с этой оценкой каждые 3-4 месяца до тех пор, пока не будут соблюдены критерии вне исследования.
  • Исследование будет проводиться с использованием оптимального дизайна Фазы I/II. Протокол будет продолжаться в соответствии с планом увеличения дозы фазы 1. Как только будет определена максимально переносимая доза (MTD), исследование перейдет к этапу фазы II. Пациенты будут включены в две когорты на основе гистологии: когорта 1 будет включать пациентов с мезотелиомой, а когорта 2 будет включать пациентов с другими типами рака, экспрессирующими мезотелин.
  • Для каждой из 2 оцениваемых групп исследование будет проводиться с использованием оптимального плана фазы II, в который первоначально будет включен 21 поддающийся оценке пациент. Для каждой из этих двух групп исследования, если у 0 или 1 из 21 пациента наблюдается клинический ответ, то дальнейшие пациенты не включаются, но если у 2 или более из первых 21 пациентов, включенных в исследование, наблюдается клинический ответ, то начисление будет продолжать до тех пор, пока в этой страте не будет зачислен в общей сложности 41 поддающийся оценке пациент.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

15

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

  • КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

    1. Метастатический или нерезектабельный измеримый рак, экспрессирующий мезотелин. Как и в других протоколах, проведенных доктором Хассаном в Национальном институте рака (NCI), эпителиальные мезотелиомы и рак поджелудочной железы не нуждаются в оценке экспрессии мезотелина, поскольку было показано, что все эти опухоли экспрессируют мезотелин. Необходимо показать, что другие метастатические или нерезектабельные виды рака экспрессируют мезотелин, что оценивается с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (RT-PCR) или иммуногистохимии на опухолевой ткани. Двухфазные мезотелиомы должны экспрессировать мезотелин более чем на 50% клеток эпителиального компонента. Диагноз будет подтвержден Лабораторией патологии НЦИ.
    2. Пациенты должны ранее получить по крайней мере одно системное стандартное лечение (или эффективные режимы химиотерапии спасения) по поводу метастатического или нерезектабельного заболевания, если известно, что они эффективны для этого заболевания, и либо не дать ответа (прогрессирующее заболевание), либо иметь рецидив.
    3. Возраст старше или равен 18 годам и меньше или равен 70 годам.
    4. Готов подписать доверенность на длительный срок
    5. Способен понять и подписать документ об информированном согласии
    6. Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
    7. Пациенты обоих полов должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех месяцев после лечения.

    8. Серология:

      1. Серонегативное антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ). (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь пониженную иммунную компетентность и, таким образом, быть менее восприимчивыми к экспериментальному лечению и более восприимчивыми к его токсичности.)
      2. Серонегативны в отношении антигена гепатита В и серонегативны в отношении антител к гепатиту С. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациент должен быть проверен на наличие антигена с помощью ОТ-ПЦР и должен быть отрицательным на рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС).
    9. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность из-за потенциально опасного воздействия лечения на плод.

    10. Гематология:

      1. Абсолютное количество нейтрофилов более 1000/мм3 без поддержки филграстимом.
      2. Лейкоциты (WBC) (> 3000/мм(3)).
      3. Количество тромбоцитов более 100 000/мм3.
      4. Гемоглобин выше 8,0 г/дл.

    11. Химия:

      1. Уровень аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы (АЛТ/АСТ) в сыворотке меньше или равен 2,5-кратному превышению верхней границы нормы.
      2. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,6 мг/дл.
      3. Общий билирубин меньше или равен 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть меньше 3,0 мг/дл.

    12. С момента любой предшествующей системной терапии на момент получения пациентом подготовительного режима должно пройти более четырех недель, а токсичность пациента должна снизиться до степени 1 или ниже (за исключением токсичности, такой как алопеция или витилиго).

      Примечание. Пациенты могут подвергаться незначительным хирургическим вмешательствам в течение последних 3 недель, если все проявления токсичности восстановились до 1 степени или ниже.

    13. Субъекты должны быть зарегистрированы в протоколе 03-C-0277.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  1. У пациентов с саркоматоидной мезотелиомой мезотелим не экспрессируется при этом типе мезотелиомы.
  2. Женщины детородного возраста, которые беременны или кормят грудью из-за потенциально опасных последствий лечения для плода или младенца.
  3. Пациенты с известными метастазами в головной мозг.
  4. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтной терапии.
  5. Активные системные инфекции (например, требующие противоинфекционного лечения), нарушения свертывания крови или любые другие серьезные медицинские заболевания.
  6. Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
  7. Параллельные оппортунистические инфекции (экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. Пациенты со сниженной иммунной компетентностью могут быть менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности).
  8. Больные диабетической ретинопатией.
  9. Сопутствующая системная стероидная терапия.
  10. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
  11. История коронарной реваскуляризации или ишемических симптомов.

  12. Документированная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее или равная 45% у пациентов с:

    • Клинически значимые предсердные и/или желудочковые аритмии, включая, но не ограничиваясь: фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, блокаду сердца второй или третьей степени, боль в груди или ишемическую болезнь сердца
    • Возраст больше или равен 65 годам

  13. Документально подтвержденный объем форсированного выдоха 1 (ОФВ1) меньше или равен 60 % от прогнозируемого у пациентов с:

    • Длительный анамнез курения сигарет (20 пк/год курения в течение последних 2 лет).
    • Симптомы дыхательной недостаточности
  14. Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: 1/Фаза I
Немиелоаблативное, но лимфоистощающее препаративное лечение циклофосфамидом и флударабином в сочетании с анти-мезотелиновым химерным Т-клеточным рецептором (CAR), трансдуцированным лимфоцитами периферической крови (PBL) плюс низкие дозы альдеслейкина.
Лекарство: Флударабин
Дни -5 до дня -1: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Биологический: Анти-мезотелиновый химерный Т-клеточный рецептор (CAR), трансдуцированный лимфоцитами периферической крови (PBL)
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно (в/в) в отделении ухода за пациентами в течение 20–30 минут.
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (IV) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Альдеслейкин
Альдеслейкин 72 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин
Экспериментальный: 2/Этап II
Немиелоаблативное истощающее лимфоциты препаративное лечение циклофосфамидом и флударабином + лимфоциты периферической крови (PBL), трансдуцированные антимезотелиновым химерным Т-клеточным рецептором (CAR) + низкие дозы альдеслейкина
Лекарство: Флударабин
Дни -5 до дня -1: флударабин 25 мг/м^2/день внутривенно контрейлерно (IVPB) ежедневно в течение 30 минут в течение 5 дней.
Другие имена:
  • Флудара
Биологический: Анти-мезотелиновый химерный Т-клеточный рецептор (CAR), трансдуцированный лимфоцитами периферической крови (PBL)
День 0: Клетки будут вводиться внутривенно (в/в) в отделении ухода за пациентами в течение 20–30 минут.
Лекарство: Циклофосфамид
Дни -7 и -6: Циклофосфамид 60 мг/кг/день X 2 дня внутривенно (IV) в 250 мл 5% декстрозы в воде (D5W) с Месной 15 мг/кг/день X 2 дня в течение 1 часа.
Другие имена:
  • Цитоксан
Лекарство: Альдеслейкин
Альдеслейкин 72 000 МЕ/кг внутривенно (в/в) (в зависимости от общей массы тела) в течение 15 минут каждые восемь часов (+/- 1 час), начиная с 24 часов после инфузии клеток и продолжая до 5 дней (максимум 15 доз).
Другие имена:
  • Пролейкин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество пациентов с объективной регрессией опухоли
Временное ограничение: 3,5 мес.
Регрессию объективной опухоли оценивали с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.0. Полный ответ (CR) — это исчезновение всех поражений-мишеней. Частичный ответ (PR) представляет собой уменьшение суммы наибольшего диаметра (LD) очагов поражения не менее чем на 30%, принимая за основу исходную сумму LD. Стабильное заболевание (SD) не является ни достаточным уменьшением, чтобы квалифицироваться как PR, ни достаточным увеличением, чтобы квалифицировать как прогрессирующее заболевание, принимая за основу наименьшую сумму LD. Прогрессирующее заболевание (PD) представляет собой увеличение суммы наибольшего диаметра (LD) целевых поражений не менее чем на 20%, принимая за эталон наименьшую сумму LD, зарегистрированную с момента начала лечения или появления одного или нескольких новых поражений.
3,5 мес.
Количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененными по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE v4.0)
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 6 месяцев и 17 дней для группы A01, 16 месяцев и 13 дней для группы A02, 13 месяцев и 3 дня для группы A03, 10 месяцев и 16 дней для группы A04 и 11 месяцев и 26 дней для группы A05.
Ниже представлено количество участников с серьезными и несерьезными нежелательными явлениями, оцененное в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE v4.0). Несерьезным нежелательным явлением является любое неблагоприятное медицинское явление. Серьезным нежелательным явлением является нежелательное явление или подозреваемая нежелательная реакция, которая приводит к смерти, опасному для жизни нежелательному приему лекарств, госпитализации, нарушению способности вести нормальную жизнедеятельность, врожденной аномалии/врожденному дефекту или важным медицинским событиям, которые подвергают опасности пациента. или субъекта, и может потребоваться медицинское или хирургическое вмешательство для предотвращения одного из упомянутых выше исходов.
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 6 месяцев и 17 дней для группы A01, 16 месяцев и 13 дней для группы A02, 13 месяцев и 3 дня для группы A03, 10 месяцев и 16 дней для группы A04 и 11 месяцев и 26 дней для группы A05.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Cancer Institute (NCI)

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

4 мая 2012 г.

Первичное завершение (Действительный)

17 декабря 2018 г.

Завершение исследования (Действительный)

17 декабря 2018 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

20 апреля 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

20 апреля 2012 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

24 апреля 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

14 октября 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 октября 2019 г.

Последняя проверка

1 октября 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 120111
  • 12-C-0111

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться