담즙산 설사의 오베티콜산 (OBADIAH1)
담즙산 설사 환자의 오베티콜산 치료: 오픈 라벨, 메커니즘, 안전성 및 증상 반응에 대한 파일럿 연구.
연구 개요
상세 설명
담즙산 설사(BAD)는 잘 알려지지 않았지만 만성 수양성 설사의 일반적인 상태입니다. BAD는 담즙산의 재흡수 및 장간 순환에 영향을 미치는 회장 질환(담즙산 흡수 장애)에 이차적이거나 특발성 원발성 BAD(PBAD)일 수 있습니다. 2009년에 발표된 작업에서 우리는 이 기본 BAD 증후군을 설명하는 새로운 메커니즘을 설명했습니다.
호르몬 섬유아세포 성장 인자 19(FGF19)의 혈중 수치는 1차 및 2차 BAD에서 감소하여 담즙산 합성의 손상된 피드백 억제를 생성하여 과도한 분변 담즙산으로 이어지고 결장 분비를 자극하여 설사를 유발합니다. FGF19는 회장에서 합성되며 풍부한 천연 담즙산인 케노데옥시콜산과 같은 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제에 의해 전사가 현저하게 유도되는 것으로 나타났습니다. 보다 강력한 FXR 작용제는 이 상태에 대한 논리적 진단 및 치료제이며, 최근에는 케노데옥시콜산보다 100배 더 강력한 오베티콜산(OCA)이 개발되었습니다. 원발성 담즙성 간경변증과 비알코올성 지방간염에서 상대적으로 흔한 부작용이 변비인 2상 연구에 사용되었습니다.
우리는 FGF19가 이러한 조건에서 자극될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 1차 및 2차 BAD 환자에서 OCA의 효과를 조사하는 것을 목표로 합니다. 우리는 이러한 반응을 만성 설사가 있지만 BAD의 증거가 없는 대조군 환자의 반응과 비교할 것입니다. BAD에서 FGF19 수준의 결함은 FXR 자극에 반응할 수 없기 때문일 수 있습니다(특히 회장 절제술 후 이차 BAD에서 가능성이 있음). 원발성 BAD 환자는 FGF19 수준의 증가에 반응하고 혜택을 받을 수 있습니다.
이 연구는 FGF19, 담즙산 대사의 다른 마커 및 설사를 포함한 환자 증상에 대한 OCA의 효과에 대한 파일럿 데이터를 얻는 것을 목표로 합니다. 이들은 초기 단계 II, 개념 증명 연구입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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London, 영국, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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London, 영국, W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준 최소 3개월 동안 Bristol 대변 유형 6 또는 7의 하루 평균 최소 3회 배변 빈도로 정의되는 만성 설사로 해머스미스 및 채링 크로스 병원의 일상적인 위장관 외래환자 클리닉에 출석하는 18 - 80세의 환자 . TI 질환/절제의 증거가 없는 한 담즙산 설사(BAD)의 존재 또는 부재를 확인하기 위한 이전의 일상적인 SeHCAT 검사. BAD는 15% 미만의 SeHCAT 7일 유지 또는 TI 질환/절제가 있는 설사로 정의됩니다. 연구 대상자는 명확한 원인 없이 회장 절제 또는 크론병으로 인한 이차 BAD 또는 원발성 BAD로 그룹화됩니다. 세 번째, 대조군은 만성 설사가 있지만 정상적인 SeHCAT 보유(15% 이상)를 보입니다.
여성 환자는 폐경 후, 외과적 불임 상태이거나, 폐경 전인 경우 시험 기간 동안 및 OCA의 마지막 투여 후 15일 동안 ≥ 1개의 효과적인(≤ 1% 실패율) 피임 방법을 사용할 준비가 되어 있어야 합니다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 대상자는 ≥ 1개의 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다. 1. 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임 방법의 확립된 사용. 2. 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치. 3. 장벽 피임 방법: 살정제 거품/젤/필름/크림/좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡). 4. 남성 불임술(사정액에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서 포함). 5. 진정한 금욕: 피험자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우.
제외 기준
- 결장직장 종양, 궤양성 대장염, 체강 질병, 만성 췌장염, 약물 유발성 설사 또는 활동성 감염을 포함하여 설사로 이어지는 다른 진단을 받은 환자.
- 이러한 장애를 배제하기 위해 표준 임상 평가에 의해 조사되지 않은 환자.
- OCA의 첫 투여 전 2주 동안 담즙산 격리제(colestyramine, colestipol, colesevelam)로 치료. Loperamide 사용은 분할 용량으로 최대 16mg/d까지 허용됩니다.
- 담낭 절제술을 제외한 이전 담도 수술.
- 비정상 빌리루빈, ALT(alanine aminotransferase), AST(aspartate aminotransferase) 또는 알칼리 포스파타제(alkaline phosphatase)가 1회 이상.
- 만성 간 질환
- 만성 신장 질환
- 예상 수명이 5년 미만인 활동성 중증 내과 질환
- 스크리닝 이전 연도에 흡입 또는 주사 약물을 포함한 활성 약물 남용
- 오베티콜산에 대한 알레르기.
- 임신, 계획된 임신, 임신 가능성 및 시험 기간 동안 효과적인 산아제한을 사용하지 않으려는 의지, 모유 수유. 임신은 소변 β-hCG 임신 테스트로 평가됩니다.
- 무작위 배정 전 30일 이내에 임상시험용 신약 시험에 참여
- 연구자의 의견에 따라 순응을 방해하거나 연구 완료를 방해할 수 있는 기타 모든 조건
- 정보에 입각한 동의 제공 실패
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 기본 BAD
SeHCAT로 정의됨
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-14일에서 0일까지 피험자는 일반적인 설사약을 중단합니다.
1일 내지 15일 오베티콜산 25mg 정제를 아침에 1일 1회 피험자에게 투여할 것이다.
16일에서 28일까지 정상적인 설사약을 다시 시작할 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: 보조 BAD
크론병 또는 회장 절제술이 있는 경우
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-14일에서 0일까지 피험자는 일반적인 설사약을 중단합니다.
1일 내지 15일 오베티콜산 25mg 정제를 아침에 1일 1회 피험자에게 투여할 것이다.
16일에서 28일까지 정상적인 설사약을 다시 시작할 수 있습니다.
다른 이름들:
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실험적: 특발성 설사 조절
SeHCAT가 >15%이고 크론병 또는 회장 절제술이 없는 만성 설사
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-14일에서 0일까지 피험자는 일반적인 설사약을 중단합니다.
1일 내지 15일 오베티콜산 25mg 정제를 아침에 1일 1회 피험자에게 투여할 것이다.
16일에서 28일까지 정상적인 설사약을 다시 시작할 수 있습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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단식 FGF19의 변화
기간: 0일, 15일
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1차 결과 측정은 3가지 환자 그룹의 공복 혈청 섬유아세포 성장 인자(FGF19)에서 2주 동안의 변화입니다: 1차 담즙산 설사, 2차 담즙산 설사 및 만성 설사가 있지만 정상적인 담즙산 보유가 있는 환자의 대조군 집단 .
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0일, 15일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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OCA에 대한 FGF19의 비절식 반응의 변화
기간: 0일, 15일
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OCA 투여 후 6시간 내에 FGF19의 동적 반응의 변화; 15일 OCA 시험 기간의 시작과 끝.
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0일, 15일
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단식의 변화 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one
기간: 0일, 15일
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OCA 투여 15일 전후의 단식 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one의 변화.
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0일, 15일
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혈청 총 담즙산의 변화.
기간: 0일, 15일
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15일 OCA 기간 전후에 OCA 투여 후 6시간 동안 총 담즙산의 동적 변화.
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0일, 15일
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대변 빈도의 변화
기간: 2주차, 4주차
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2주차(기준선)와 4주차(치료 2주차) 사이에 주당 보고된 총 대변 횟수의 변화
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2주차, 4주차
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평균 대변 형태의 변화
기간: 2주차, 4주차
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Bristol Stool Form Scale(점수 범위 1~7)을 사용하여 2주(기준선)와 4주(치료 2주) 사이에 보고된 평균 대변 형태의 변화.
높은 점수는 더 나쁜 결과입니다(7=액체 대변).
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2주차, 4주차
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대변 지수의 변화
기간: 2주차, 4주차
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2주차(기준선)와 4주차(치료 2주차) 사이에 매주 계산된 지수의 변화. 지수는 ([주간 대변 빈도 x 평균 브리스톨 대변 형태 척도 점수] = 로페라미드 사용 [주간 mg x 3])로 계산됩니다. 개별 점수의 범위는 25에서 1095까지이며 점수가 높을수록 최악입니다. |
2주차, 4주차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Julian RF Walters, MBBS MA FRCP, Imperial College London
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Oct;30(7):707-17. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x. Epub 2009 Jun 30.
- Hofmann AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy. Gastroenterology. 1967 Apr;52(4):752-7. No abstract available.
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1189-94. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.024. Epub 2009 May 6.
- Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1151-4. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.026. Epub 2009 Aug 7. No abstract available.
- Oelkers P, Kirby LC, Heubi JE, Dawson PA. Primary bile acid malabsorption caused by mutations in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene (SLC10A2). J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1880-7. doi: 10.1172/JCI119355.
- Montagnani M, Love MW, Rossel P, Dawson PA, Qvist P. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand J Gastroenterol. 2001 Oct;36(10):1077-80. doi: 10.1080/003655201750422693.
- Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, Hull MV, Lustig KD, Mangelsdorf DJ, Shan B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5. doi: 10.1126/science.284.5418.1362.
- Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, Luo G, Jones SA, Goodwin B, Richardson JA, Gerard RD, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005 Oct;2(4):217-25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001.
- Lundasen T, Galman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01731.x. Erratum In: J Intern Med. 2008 Apr;263(4):459.
- Brydon WG, Nyhlin H, Eastwood MA, Merrick MV. Serum 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one and selenohomocholyltaurine (SeHCAT) whole body retention in the assessment of bile acid induced diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Feb;8(2):117-23. doi: 10.1097/00042737-199602000-00005.
- Johnston I, Nolan J, Pattni SS, Walters JR. New insights into bile acid malabsorption. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):418-25. doi: 10.1007/s11894-011-0219-3.
- Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):54-64. doi: 10.1111/apt.12999. Epub 2014 Oct 20.
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추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- CRO1909
- 2011-003777-28 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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