Ácido obeticólico na diarreia ácida biliar (OBADIAH1)
Tratamento com ácido obeticólico em pacientes com diarreia por ácidos biliares: um estudo piloto aberto de mecanismos, segurança e resposta aos sintomas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A diarreia ácida biliar (BAD) é uma condição pouco reconhecida, mas comum, de diarreia aquosa crônica. O BAD pode ser secundário à doença ileal que afeta a reabsorção e a circulação entero-hepática dos ácidos biliares (má absorção de ácidos biliares) ou pode ser um BAD primário idiopático (PBAD). Em trabalho publicado em 2009, descrevemos um novo mecanismo para explicar essa síndrome de TAB primário.
Os níveis sanguíneos do hormônio fator de crescimento de fibroblastos 19 (FGF19) são reduzidos no BAD primário e secundário, produzindo inibição por retroalimentação prejudicada da síntese de ácidos biliares, levando ao excesso de ácidos biliares fecais, que então produzem diarreia ao estimular a secreção colônica. O FGF19 é sintetizado no íleo e mostramos que a transcrição é acentuadamente induzida por agonistas do receptor farnesóide X (FXR), como o ácido quenodesoxicólico, um ácido biliar natural abundante. Agonistas FXR mais potentes são diagnósticos lógicos e agentes terapêuticos para esta condição, e o ácido obeticólico (OCA), que é 100 vezes mais potente que o ácido quenodesoxicólico, foi desenvolvido recentemente. Tem sido usado em estudos de fase II na cirrose biliar primária e na esteato-hepatite não alcoólica, onde um efeito colateral relativamente comum foi a constipação.
Nosso objetivo é investigar os efeitos do OCA em pacientes com BAD primário e secundário para determinar se o FGF19 é capaz de ser estimulado nessas condições. Iremos comparar essas respostas com as dos pacientes controle com diarréia crônica, mas sem evidência de BAD. É possível no BAD que o defeito nos níveis de FGF19 seja devido a uma incapacidade de responder à estimulação do FXR (particularmente provável no BAD secundário após ressecção ileal). Pacientes com BAD primário podem responder e se beneficiar de um aumento nos níveis de FGF19.
Este estudo visa obter dados piloto sobre os efeitos do OCA no FGF19, outros marcadores do metabolismo dos ácidos biliares e sintomas do paciente, incluindo diarreia. Estes são os primeiros estudos de fase II, prova de conceito.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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London, Reino Unido, W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critérios de inclusão Pacientes com idade entre 18 e 80 anos que se apresentam em clínicas ambulatoriais gastrointestinais de rotina nos Hospitais Hammersmith e Charing Cross com diarreia crônica, definida como uma frequência média de evacuação de pelo menos três por dia, de Bristol Tipo 6 ou 7, por pelo menos 3 meses . Teste SeHCAT de rotina anterior para estabelecer a presença ou ausência de diarreia ácida biliar (BAD), a menos que haja evidência de doença TI/ressecção. BAD será definido como retenção SeHCAT de 7 dias inferior a 15% ou diarreia na presença de doença/ressecção TI. Os sujeitos do estudo serão agrupados como tendo BAD secundário, devido à ressecção ileal ou doença de Crohn, ou BAD primário, sem causa óbvia. O terceiro, grupo controle com diarreia crônica, mas com retenção normal de SeHCAT (maior que 15%).
Pacientes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou, se na pré-menopausa, estar preparadas para usar ≥ 1 método eficaz (≤ 1% de taxa de falha) de contracepção durante o estudo e por 15 dias após a última dose de OCA. Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem usar ≥ 1 método contraceptivo eficaz. Consideram-se métodos contraceptivos eficazes: 1. Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados. 2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). 3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida. 4. Esterilização masculina (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). 5. Abstinência verdadeira: Quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.
Critério de exclusão
- Pacientes com outros diagnósticos que levam à diarreia, incluindo neoplasia colorretal, colite ulcerativa, doença celíaca, pancreatite crônica, diarreia induzida por drogas ou infecção ativa.
- Pacientes que não foram investigados por avaliações clínicas padrão para excluir esses distúrbios.
- Tratamento com sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) por 2 semanas antes da primeira dose de OCA. O uso de loperamida será permitido até 16mg/d em doses fracionadas.
- Cirurgia biliar prévia, excluindo colecistectomia.
- Bilirrubina, alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ou fosfatase alcalina anormais em mais de uma ocasião.
- doença hepática crônica
- doença renal crônica
- Doença médica ativa e grave com expectativa de vida provável inferior a 5 anos
- Abuso de substâncias ativas, incluindo drogas inaladas ou injetáveis no ano anterior à triagem
- Alergia ao ácido obeticólico.
- Gravidez, gravidez planejada, possibilidade de gravidez e falta de vontade de usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo, amamentação. A gravidez será avaliada com teste urinário de gravidez β-hCG.
- Participação em um teste experimental de novo medicamento nos 30 dias antes da randomização
- Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a adesão ou impeça a conclusão do estudo
- Falha em dar consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: ERRO Primário
Definido como SeHCAT
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Os indivíduos do Dia -14 ao Dia 0 interromperão sua medicação diarreica usual.
Do dia 1 ao dia 15, o comprimido de ácido obeticólico de 25 mg será administrado aos indivíduos uma vez ao dia pela manhã.
Do dia 16 ao dia 28, a medicação diarreica normal pode ser reiniciada.
Outros nomes:
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Experimental: ERRO Secundário
Com doença de Crohn ou ressecção ileal
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Os indivíduos do Dia -14 ao Dia 0 interromperão sua medicação diarreica usual.
Do dia 1 ao dia 15, o comprimido de ácido obeticólico de 25 mg será administrado aos indivíduos uma vez ao dia pela manhã.
Do dia 16 ao dia 28, a medicação diarreica normal pode ser reiniciada.
Outros nomes:
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Experimental: Controles de diarreia idiopática
Diarréia crônica com SeHCAT >15% e sem Crohn ou ressecção ileal
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Os indivíduos do Dia -14 ao Dia 0 interromperão sua medicação diarreica usual.
Do dia 1 ao dia 15, o comprimido de ácido obeticólico de 25 mg será administrado aos indivíduos uma vez ao dia pela manhã.
Do dia 16 ao dia 28, a medicação diarreica normal pode ser reiniciada.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações no Jejum FGF19
Prazo: Dia 0, Dia 15
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O desfecho primário é a alteração ao longo de 2 semanas no fator de crescimento de fibroblastos séricos em jejum (FGF19) em 3 grupos de pacientes: diarreia primária por ácidos biliares, diarreia secundária por ácidos biliares e uma população controle de pacientes com diarreia crônica, mas com retenção normal de ácidos biliares .
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Dia 0, Dia 15
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações na resposta sem jejum de FGF19 a OCA
Prazo: Dia 0, Dia 15
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Mudança na resposta dinâmica de FGF19 em 6 horas após a administração de OCA; no início e no final do período de teste OCA de 15 dias.
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Dia 0, Dia 15
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Alterações na 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona em jejum
Prazo: Dia 0, Dia 15
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Alteração na 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona em jejum antes e após 15 dias de administração de OCA.
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Dia 0, Dia 15
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Alterações nos ácidos biliares totais séricos.
Prazo: Dia 0, Dia 15
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Alterações dinâmicas dos ácidos biliares totais durante o período de 6 horas após a administração de OCA antes e após o período de 15 dias de OCA.
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Dia 0, Dia 15
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Alterações na frequência das fezes
Prazo: Semana 2, Semana 4
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Alteração no número total de episódios de fezes relatados por semana entre a semana 2 (linha de base) e a semana 4 (semana 2 de tratamento)
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Semana 2, Semana 4
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Alterações na Forma Média das Fezes
Prazo: Semana 2, Semana 4
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Mudança na forma média das fezes relatada por semana entre a semana 2 (linha de base) e a semana 4 (semana 2 de tratamento) usando a Escala de Forma de Fezes de Bristol (intervalo de pontuações de 1 a 7).
Pontuações altas são um resultado pior (7 = fezes líquidas).
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Semana 2, Semana 4
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Alteração no índice de fezes
Prazo: Semana 2, Semana 4
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Alteração no índice calculado semanalmente, entre a semana 2 (linha de base) e a semana 4 (semana 2 de tratamento). Índice calculado como ([frequência de evacuação semanal x pontuação média da escala Bristol Stool Form Scale] = uso de loperamida [mg semanal x 3]). As pontuações individuais variaram de 25 a 1.095, sendo as pontuações mais altas as piores. |
Semana 2, Semana 4
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Julian RF Walters, MBBS MA FRCP, Imperial College London
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Oct;30(7):707-17. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x. Epub 2009 Jun 30.
- Hofmann AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy. Gastroenterology. 1967 Apr;52(4):752-7. No abstract available.
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1189-94. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.024. Epub 2009 May 6.
- Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1151-4. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.026. Epub 2009 Aug 7. No abstract available.
- Oelkers P, Kirby LC, Heubi JE, Dawson PA. Primary bile acid malabsorption caused by mutations in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene (SLC10A2). J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1880-7. doi: 10.1172/JCI119355.
- Montagnani M, Love MW, Rossel P, Dawson PA, Qvist P. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand J Gastroenterol. 2001 Oct;36(10):1077-80. doi: 10.1080/003655201750422693.
- Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, Hull MV, Lustig KD, Mangelsdorf DJ, Shan B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5. doi: 10.1126/science.284.5418.1362.
- Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, Luo G, Jones SA, Goodwin B, Richardson JA, Gerard RD, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005 Oct;2(4):217-25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001.
- Lundasen T, Galman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01731.x. Erratum In: J Intern Med. 2008 Apr;263(4):459.
- Brydon WG, Nyhlin H, Eastwood MA, Merrick MV. Serum 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one and selenohomocholyltaurine (SeHCAT) whole body retention in the assessment of bile acid induced diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Feb;8(2):117-23. doi: 10.1097/00042737-199602000-00005.
- Johnston I, Nolan J, Pattni SS, Walters JR. New insights into bile acid malabsorption. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):418-25. doi: 10.1007/s11894-011-0219-3.
- Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):54-64. doi: 10.1111/apt.12999. Epub 2014 Oct 20.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CRO1909
- 2011-003777-28 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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