Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Обетихолевая кислота при желчной диарее (OBADIAH1)

8 марта 2023 г. обновлено: Imperial College Healthcare NHS Trust

Лечение обетихолевой кислотой у пациентов с желчной диареей: открытое экспериментальное исследование механизмов, безопасности и реакции на симптомы.

Исследователи предлагают развивать исследования обетихолевой кислоты (ОКК) у пациентов с желчной диареей. OCA представляет собой полусинтетическую желчную кислоту, также известную как 6α-этилхенодезоксихолевая кислота или INT747, и является мощным агонистом фарнезоидного X-рецептора (FXR). Предварительные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с желчной диареей нарушена выработка подвздошного гормона фактора роста фибробластов 19 (FGF19). FGF19 стимулируется агонистами FXR и регулирует синтез желчных кислот. Это исследование является экспериментальным, открытым исследованием для проверки концепции, чтобы выяснить, может ли ОСА стимулировать FGF19 у пациентов с диареей, вызванной желчными кислотами, для обеспечения безопасного и эффективного лечения.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Желчнокислая диарея (БАК) является малоизвестным, но распространенным состоянием хронической водянистой диареи. БАК может быть вторичным по отношению к заболеванию подвздошной кишки, влияющему на реабсорбцию и энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот (мальабсорбция желчных кислот), или может быть идиопатическим, первичным БАК (ПБАК). В работе, опубликованной в 2009 г., мы описали новый механизм, объясняющий этот синдром первичного БАР.

Уровни в крови гормона фактора роста фибробластов 19 (FGF19) снижаются при первичной и вторичной БАР, вызывая нарушение ингибирования синтеза желчных кислот по принципу обратной связи, что приводит к избытку фекальных желчных кислот, которые затем вызывают диарею, стимулируя секрецию толстой кишки. FGF19 синтезируется в подвздошной кишке, и мы показали, что транскрипция заметно индуцируется агонистами фарнезоидного X-рецептора (FXR), такими как хенодезоксихолевая кислота, распространенная природная желчная кислота. Более мощные агонисты FXR являются логичными диагностическими и терапевтическими агентами для этого состояния, и недавно была разработана обетихолевая кислота (OCA), которая в 100 раз более эффективна, чем хенодезоксихолевая кислота. Он использовался в исследованиях фазы II при первичном билиарном циррозе и неалкогольном стеатогепатите, где относительно частым побочным эффектом был запор.

Мы стремимся исследовать эффекты ОСА у пациентов с первичной и вторичной БАР, чтобы определить, может ли FGF19 стимулироваться в этих условиях. Мы сравним эти ответы с таковыми у контрольных пациентов с хронической диареей, но без признаков БАР. Возможно, что при БАР нарушение уровня FGF19 связано с неспособностью реагировать на стимуляцию FXR (особенно вероятно при вторичном БАР после резекции подвздошной кишки). Пациенты с первичной БАР могут быть в состоянии реагировать и получать пользу от повышения уровня FGF19.

Это исследование направлено на получение экспериментальных данных о влиянии ОСА на FGF19, другие маркеры метаболизма желчных кислот и симптомы пациентов, включая диарею. Это ранняя фаза II, доказательство концептуальных исследований.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

35

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенное Королевство
      • London, Соединенное Королевство, W12 0HS
        • Hammersmith Hospital
      • London, Соединенное Королевство, W12 0HS
        • Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 80 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения Пациенты в возрасте от 18 до 80 лет, которые обращаются в обычные гастроинтестинальные амбулаторные клиники в больницах Хаммерсмит и Чаринг-Кросс с хронической диареей, определяемой как средняя частота стула не менее трех раз в день, бристольского типа стула 6 или 7 в течение как минимум 3 месяцев. . Предшествующее рутинное тестирование SeHCAT для установления наличия или отсутствия диареи, вызванной желчными кислотами (BAD), если нет признаков заболевания/резекции TI. БАД будет определяться как 7-дневная задержка SeHCAT менее 15% или диарея при наличии заболевания/резекции TI. Субъекты исследования будут разделены на группы с вторичной БАР, вызванной резекцией подвздошной кишки или болезнью Крона, или первичную БАР без очевидной причины. Третья, контрольная группа, с хронической диареей, но с нормальной задержкой SeHCAT (более 15%).

Пациентки женского пола должны быть в постменопаузе, хирургически стерильны или в пременопаузе должны быть готовы к использованию ≥ 1 эффективного (частота неудачи ≤ 1%) метода контрацепции во время исследования и в течение 15 дней после последней дозы ОСА. Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны использовать ≥ 1 эффективного метода контрацепции. Эффективными методами контрацепции считаются: 1. Установленное использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции. 2. Размещение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). 3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием. 4. Мужская стерилизация (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте). 5. Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.

Критерий исключения

  • Пациенты с другими диагнозами, приводящими к диарее, включая колоректальную неоплазию, язвенный колит, глютеновую болезнь, хронический панкреатит, лекарственную диарею или активную инфекцию.
  • Пациенты, которым не были проведены стандартные клинические исследования для исключения этих нарушений.
  • Лечение секвестрантами желчных кислот (колестирамин, колестипол, колесевелам) за 2 недели до первой дозы ОХА. Разрешено использование лоперамида в дозе до 16 мг/сут в несколько приемов.
  • Предыдущие операции на желчных протоках, за исключением холецистэктомии.
  • Аномальный билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) или щелочная фосфатаза более чем в 1 случае.
  • Хроническое заболевание печени
  • Хроническое заболевание почек
  • Активное серьезное заболевание с вероятной ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет.
  • Злоупотребление активными психоактивными веществами, включая ингаляционные или инъекционные наркотики, в течение года до скрининга
  • Аллергия на обетихолевую кислоту.
  • Беременность, планируемая беременность, вероятность беременности и нежелание использовать эффективный контроль над рождаемостью во время исследования, грудное вскармливание. Беременность будет оцениваться с помощью теста на беременность β-ХГЧ в моче.
  • Участие в исследовании нового лекарственного препарата за 30 дней до рандомизации
  • Любое другое условие, которое, по мнению исследователя, может препятствовать соблюдению или препятствовать завершению исследования.
  • Непредоставление информированного согласия

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Первичный ПЛОХОЙ
Определяется как SeHCAT
Лекарство: Обетихолевая кислота
Субъекты с дня -14 по день 0 прекращают прием обычных лекарств от диареи. С 1 по 15 день Обетихолевая кислота в таблетке 25 мг будет вводиться субъектам один раз в день утром. С 16-го по 28-й день можно возобновить обычное лечение диареи.
Другие имена:
  • ИНТ-747
  • 6 этилхенодезоксихолевая кислота
Экспериментальный: Вторичный ПЛОХОЙ
При болезни Крона или резекции подвздошной кишки
Лекарство: Обетихолевая кислота
Субъекты с дня -14 по день 0 прекращают прием обычных лекарств от диареи. С 1 по 15 день Обетихолевая кислота в таблетке 25 мг будет вводиться субъектам один раз в день утром. С 16-го по 28-й день можно возобновить обычное лечение диареи.
Другие имена:
  • ИНТ-747
  • 6 этилхенодезоксихолевая кислота
Экспериментальный: Идиопатическая диарея
Хроническая диарея с SeHCAT> 15% и без резекции Крона или подвздошной кишки
Лекарство: Обетихолевая кислота
Субъекты с дня -14 по день 0 прекращают прием обычных лекарств от диареи. С 1 по 15 день Обетихолевая кислота в таблетке 25 мг будет вводиться субъектам один раз в день утром. С 16-го по 28-й день можно возобновить обычное лечение диареи.
Другие имена:
  • ИНТ-747
  • 6 этилхенодезоксихолевая кислота

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения FGF19 натощак
Временное ограничение: День 0, День 15
Первичным показателем результата является изменение в течение 2 недель фактора роста фибробластов сыворотки натощак (FGF19) в 3 группах пациентов: первичная желчная диарея, вторичная желчная диарея и контрольная популяция пациентов с хронической диареей, но с нормальной задержкой желчных кислот. .
День 0, День 15

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменения в ответе FGF19 без приема натощак на ОСА
Временное ограничение: День 0, День 15
Изменение динамического ответа FGF19 через 6 часов после введения ОСА; в начале и в конце 15-дневного тестового периода OCA.
День 0, День 15
Изменения 7α-гидрокси-4-холестен-3-она натощак
Временное ограничение: День 0, День 15
Изменение содержания 7α-гидрокси-4-холестен-3-она натощак до и после 15-дневного приема ОХ.
День 0, День 15
Изменения общего содержания желчных кислот в сыворотке.
Временное ограничение: День 0, День 15
Динамические изменения общих желчных кислот за 6-часовой период после приема ОХК до и после 15-дневного периода ОХК.
День 0, День 15
Изменения частоты стула
Временное ограничение: Неделя 2, Неделя 4
Изменение общего количества эпизодов стула, регистрируемых в неделю между 2-й неделей (исходный уровень) и 4-й неделей (2-я неделя лечения)
Неделя 2, Неделя 4
Изменения средней формы стула
Временное ограничение: Неделя 2, Неделя 4
Изменение средней формы стула, сообщаемое за неделю между 2-й неделей (исходный уровень) и 4-й неделей (2-я неделя лечения) с использованием Бристольской шкалы формы стула (диапазон баллов от 1 до 7). Высокие баллы — худший результат (7 = жидкий стул).
Неделя 2, Неделя 4
Изменение индекса стула
Временное ограничение: Неделя 2, Неделя 4

Изменение индекса рассчитывается еженедельно между 2-й неделей (исходный уровень) и 4-й неделей (2-я неделя лечения).

Индекс рассчитывается как ([еженедельная частота стула x средний балл по Бристольской шкале формы стула] = использование лоперамида [еженедельная мг x 3]).

Индивидуальные баллы варьировались от 25 до 1095, причем более высокие баллы были худшими.
Неделя 2, Неделя 4

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Imperial College Healthcare NHS Trust

Следователи

  • Главный следователь: Julian RF Walters, MBBS MA FRCP, Imperial College London

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 апреля 2012 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 января 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 февраля 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

23 апреля 2012 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

24 апреля 2012 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

25 апреля 2012 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

10 марта 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

8 марта 2023 г.

Последняя проверка

1 марта 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CRO1909
  • 2011-003777-28 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться