Obeticholsyre i galdesyrediarré (OBADIAH1)
Obeticholsyrebehandling hos patienter med galdesyrediarré: et åbent pilotstudie af mekanismer, sikkerhed og symptomrespons.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Galdesyrediarré (BAD) er en underkendt, men almindelig tilstand af kronisk vandig diarré. BAD kan være sekundær til ileal sygdom, der påvirker reabsorptionen og den enterohepatiske cirkulation af galdesyrer (galdesyremalabsorption) eller kan være en idiopatisk, primær BAD (PBAD). I et arbejde offentliggjort i 2009 beskrev vi en ny mekanisme til at forklare dette syndrom af primær BAD.
Blodniveauer af hormonet fibroblast-vækstfaktor 19 (FGF19) reduceres i primær og sekundær BAD, hvilket producerer nedsat feedback-hæmning af galdesyresyntese, hvilket fører til overskydende fækale galdesyrer, som derefter producerer diarré ved at stimulere colonsekretion. FGF19 syntetiseres i ileum, og vi har vist, at transkription er markant induceret af farnesoid X-receptor (FXR) agonister såsom chenodeoxycholsyre, en rigelig naturlig galdesyre. Mere potente FXR-agonister er logiske diagnostiske og terapeutiske midler til denne tilstand, og obeticholsyre (OCA), som er 100 gange mere potent end chenodeoxycholsyre, er for nylig blevet udviklet. Det er blevet brugt i fase II-studier i primær biliær cirrhose og ved ikke-alkoholisk steatohepatitis, hvor en relativt almindelig bivirkning var forstoppelse.
Vi sigter mod at undersøge virkningerne af OCA hos patienter med primær og sekundær BAD for at afgøre, om FGF19 er i stand til at blive stimuleret under disse tilstande. Vi vil sammenligne disse svar med dem hos kontrolpatienter med kronisk diarré, men uden tegn på DÅRLIGT. Det er muligt i BAD, at defekten i FGF19-niveauer skyldes manglende evne til at reagere på FXR-stimulering (særligt sandsynligt ved sekundær BAD efter ileal resektion). Patienter med primær BAD kan muligvis reagere og drage fordel af en stigning i FGF19-niveauer.
Denne undersøgelse har til formål at opnå pilotdata om virkningerne af OCA på FGF19, andre markører for galdesyremetabolisme og patientsymptomer, herunder diarré. Disse er tidlig fase II, proof of concept-studier.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
-
London, Det Forenede Kongerige, W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier Patienter i alderen 18 - 80 år, der er til stede på rutinemæssige gastrointestinale ambulatorier på Hammersmith og Charing Cross Hospitaler med kronisk diarré, defineret som en gennemsnitlig afføringsfrekvens på mindst tre om dagen, af Bristol Stool Type 6 eller 7, i mindst 3 måneder . Tidligere rutinemæssig SeHCAT-test for at fastslå tilstedeværelse eller fravær af galdesyrediarré (BAD), medmindre der er tegn på TI-sygdom/resektion. BAD vil blive defineret som SeHCAT 7-dages retention på mindre end 15 % eller diarré ved tilstedeværelse af TI sygdom/resektion. Undersøgelsespersoner vil blive grupperet som havende sekundær BAD på grund af ileal resektion eller Crohns sygdom, eller primær BAD, uden åbenbar årsag. Den tredje kontrolgruppe med kronisk diarré, men med normal SeHCAT-retention (større end 15%).
Kvindelige patienter skal være postmenopausale, kirurgisk sterile eller, hvis de er præmenopausale, være forberedte på at bruge ≥ 1 effektiv (≤ 1 % fejlrate) præventionsmetode under forsøget og i 15 dage efter den sidste dosis OCA. Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal bruge ≥ 1 effektiv præventionsmetode. Effektive præventionsmetoder anses for at være: 1. Etableret brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder. 2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). 3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille. 4. Mandlig sterilisering (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). 5. Ægte afholdenhed: Når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil.
Eksklusionskriterier
- Patienter med andre diagnoser, der fører til diarré, herunder kolorektal neoplasi, colitis ulcerosa, cøliaki, kronisk pancreatitis, lægemiddelinduceret diarré eller aktiv infektion.
- Patienter, der ikke er blevet undersøgt ved standard kliniske vurderinger for at udelukke disse lidelser.
- Behandling med galdesyrebindende midler (colestyramin, colestipol, colesevelam) i 2 uger før den første dosis OCA. Loperamidbrug vil være tilladt op til 16 mg/d i opdelte doser.
- Tidligere galdekirurgi, eksklusive kolecystektomi.
- Unormal bilirubin, alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase ved mere end 1 lejlighed.
- Kronisk leversygdom
- Kronisk nyresygdom
- Aktiv, alvorlig medicinsk sygdom med en forventet levetid på mindre end 5 år
- Misbrug af aktivt stof, herunder inhalations- eller injektionsmedicin i året før screening
- Allergi over for obeticholsyre.
- Graviditet, planlagt graviditet, mulighed for graviditet og manglende vilje til at bruge effektiv prævention under forsøget, amning. Graviditet vil blive vurderet med urin β-hCG graviditetstest.
- Deltagelse i en ny undersøgelse af lægemidler i de 30 dage før randomisering
- Enhver anden betingelse, som efter investigatorens mening ville hæmme overholdelse eller hindre gennemførelse af undersøgelsen
- Manglende afgivelse af informeret samtykke
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Primær DÅRLIG
Defineret som SeHCAT
|
Dag -14 til dag 0 forsøgspersoner vil stoppe deres sædvanlige diarrémedicin.
Dag 1 til dag 15 Obeticholsyre 25 mg tablet vil blive givet til forsøgspersoner én gang dagligt om morgenen.
Dag 16 til dag 28 normal diarrémedicin kan genoptages.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Sekundær DÅRLIG
Med Crohns sygdom eller ileal resektion
|
Dag -14 til dag 0 forsøgspersoner vil stoppe deres sædvanlige diarrémedicin.
Dag 1 til dag 15 Obeticholsyre 25 mg tablet vil blive givet til forsøgspersoner én gang dagligt om morgenen.
Dag 16 til dag 28 normal diarrémedicin kan genoptages.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Idiopatisk diarré kontrol
Kronisk diarré med SeHCAT >15 % og ingen Crohns eller ileal resektion
|
Dag -14 til dag 0 forsøgspersoner vil stoppe deres sædvanlige diarrémedicin.
Dag 1 til dag 15 Obeticholsyre 25 mg tablet vil blive givet til forsøgspersoner én gang dagligt om morgenen.
Dag 16 til dag 28 normal diarrémedicin kan genoptages.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i faste FGF19
Tidsramme: Dag 0, dag 15
|
Det primære resultatmål er ændringen over 2 uger i fastende serum fibroblast vækstfaktor (FGF19) i 3 grupper af patienter: primær galdesyrediarré, sekundær galdesyrediarré og en kontrolpopulation af patienter med kronisk diarré, men med normal galdesyreretention .
|
Dag 0, dag 15
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i ikke-fastende reaktion af FGF19 til OCA
Tidsramme: Dag 0, dag 15
|
Ændring i dynamisk respons af FGF19 i 6 timer efter OCA-administration; ved start og afslutning af 15 dages OCA testperiode.
|
Dag 0, dag 15
|
|
Ændringer i fastende 7α-hydroxy-4-cholesten-3-on
Tidsramme: Dag 0, dag 15
|
Ændring i fastende 7α-hydroxy-4-cholesten-3-on før og efter 15 dages administration af OCA.
|
Dag 0, dag 15
|
|
Ændringer i serum totale galdesyrer.
Tidsramme: Dag 0, dag 15
|
Dynamiske ændringer af totale galdesyrer over 6 timers periode efter OCA-administration før og efter 15 dages OCA-periode.
|
Dag 0, dag 15
|
|
Ændringer i afføringsfrekvens
Tidsramme: Uge 2, uge 4
|
Ændring i det samlede antal afføringsepisoder rapporteret pr. uge mellem uge 2 (baseline) og uge 4 (uge 2 af behandlingen)
|
Uge 2, uge 4
|
|
Ændringer i middel afføringsform
Tidsramme: Uge 2, uge 4
|
Ændring i gennemsnitlig afføringsform rapporteret pr. uge mellem uge 2 (baseline) og uge 4 (uge 2 af behandling) ved brug af Bristol Stool Form Scale (interval af score 1 til 7).
Høje scores er et dårligere resultat (7 = flydende afføring).
|
Uge 2, uge 4
|
|
Ændring i afføringsindeks
Tidsramme: Uge 2, uge 4
|
Ændring i indeks beregnet på ugebasis mellem uge 2 (baseline) og uge 4 (uge 2 af behandlingen). Indeks beregnet som ([ugentlig afføringsfrekvens x gennemsnitlig Bristol afføringsformskala score] = Loperamidbrug [ugentlig mg x 3]). Individuelle scorer varierede fra 25 til 1095, hvor højere score var dårligst. |
Uge 2, uge 4
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Julian RF Walters, MBBS MA FRCP, Imperial College London
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Oct;30(7):707-17. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x. Epub 2009 Jun 30.
- Hofmann AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy. Gastroenterology. 1967 Apr;52(4):752-7. No abstract available.
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1189-94. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.024. Epub 2009 May 6.
- Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1151-4. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.026. Epub 2009 Aug 7. No abstract available.
- Oelkers P, Kirby LC, Heubi JE, Dawson PA. Primary bile acid malabsorption caused by mutations in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene (SLC10A2). J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1880-7. doi: 10.1172/JCI119355.
- Montagnani M, Love MW, Rossel P, Dawson PA, Qvist P. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand J Gastroenterol. 2001 Oct;36(10):1077-80. doi: 10.1080/003655201750422693.
- Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, Hull MV, Lustig KD, Mangelsdorf DJ, Shan B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5. doi: 10.1126/science.284.5418.1362.
- Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, Luo G, Jones SA, Goodwin B, Richardson JA, Gerard RD, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005 Oct;2(4):217-25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001.
- Lundasen T, Galman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01731.x. Erratum In: J Intern Med. 2008 Apr;263(4):459.
- Brydon WG, Nyhlin H, Eastwood MA, Merrick MV. Serum 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one and selenohomocholyltaurine (SeHCAT) whole body retention in the assessment of bile acid induced diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Feb;8(2):117-23. doi: 10.1097/00042737-199602000-00005.
- Johnston I, Nolan J, Pattni SS, Walters JR. New insights into bile acid malabsorption. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):418-25. doi: 10.1007/s11894-011-0219-3.
- Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):54-64. doi: 10.1111/apt.12999. Epub 2014 Oct 20.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- CRO1909
- 2011-003777-28 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Primær galdesyremalabsorption
-
Centre Hospitalier Universitaire de LiegeSanofi; Takeda; University of Liege; Orchard Therapeutics; Centre Hospitalier... og andre samarbejdspartnereRekrutteringMedfødt binyrehyperplasi | Hæmofili A | Hæmofili B | Mucopolysaccharidosis I | Mucopolysaccharidosis II | Cystisk fibrose | Alpha 1-Antitrypsin mangel | Seglcellesygdom | Fanconi Anæmi | Kronisk granulomatøs sygdom | Wilsons sygdom | Svær medfødt neutropeni | Ornithin Transcarbamylase mangel | Mucopolysaccharidosis VI | Lysosomal... og andre forholdBelgien
Kliniske forsøg med Obeticholsyre
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAfsluttetHereditary Inclusion Body Myopati (HIBM)Forenede Stater
-
National University of Ireland, Galway, IrelandStanley Medical Research InstituteAfsluttetBipolar depressionIrland
-
University of Colorado, DenverAfsluttetFedme | Polycystisk ovariesyndrom | Hepatisk SteatoseForenede Stater
-
University of California, Los AngelesAfsluttetGlucoseintolerance | Overvægtige | Præ-diabetesForenede Stater
-
Ultragenyx Pharmaceutical IncAfsluttetArvelig Inclusion Body Myopati | GNE myopatiForenede Stater, Israel
-
Becton, Dickinson and CompanyAktiv, ikke rekrutterende
-
Massachusetts General HospitalNeurocentria, Inc.AfsluttetADHD | Attention Deficit/Hyperactivity DisorderForenede Stater
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisLaboratoires Vivacy; INTERmedic; Laboratoires IPRAD PHARMARekruttering
-
Legend Labz, Inc.RekrutteringSikkerhedsproblemerForenede Stater
-
The Central Hospital of Lishui CityJiangsu Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.Rekruttering