胆汁酸腹泻中的奥贝胆酸 (OBADIAH1)
2023年3月8日 更新者：Imperial College Healthcare NHS Trust
奥贝胆酸治疗胆汁酸腹泻患者：一项关于机制、安全性和症状反应的开放标签试点研究。
研究人员建议在胆汁酸腹泻患者中开展奥贝胆酸 (OCA) 的研究。
OCA 是一种半合成胆汁酸，也称为 6α 乙基鹅脱氧胆酸或 INT747，是一种有效的法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂。
初步数据表明，患有胆汁酸性腹泻的患者回肠激素成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的生成受损。
FGF19 受 FXR 激动剂刺激，并调节胆汁酸合成。
本研究是一项试点、概念验证、开放标签研究，旨在调查 OCA 是否可以刺激胆汁酸腹泻患者的 FGF19，从而提供安全有效的治疗。
研究概览
详细说明
胆汁酸腹泻 (BAD) 是一种未被充分认识但常见的慢性水样腹泻病症。 BAD 可能继发于影响胆汁酸重吸收和肠肝循环（胆汁酸吸收不良）的回肠疾病，也可能是特发性原发性 BAD (PBAD)。 在 2009 年发表的文章中，我们描述了一种新机制来解释这种原发性 BAD 综合征。
在原发性和继发性 BAD 中，激素成纤维细胞生长因子 19 (FGF19) 的血液水平降低，导致胆汁酸合成的反馈抑制受损，导致粪便胆汁酸过多，然后通过刺激结肠分泌产生腹泻。 FGF19 是在回肠中合成的，我们已经证明转录是由法尼醇 X 受体 (FXR) 激动剂显着诱导的，例如鹅脱氧胆酸，一种丰富的天然胆汁酸。 更有效的 FXR 激动剂是该病症的合乎逻辑的诊断和治疗剂，最近开发了比鹅去氧胆酸强 100 倍的奥贝胆酸 (OCA)。 它已用于原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎的 II 期研究，其中相对常见的副作用是便秘。
我们旨在研究 OCA 对原发性和继发性 BAD 患者的影响，以确定 FGF19 是否能够在这些情况下被刺激。 我们将这些反应与患有慢性腹泻但没有 BAD 证据的对照患者的反应进行比较。 在 BAD 中，FGF19 水平的缺陷可能是由于无法响应 FXR 刺激（特别是在回肠切除后的继发性 BAD 中）。 原发性 BAD 患者可能能够对 FGF19 水平的升高做出反应并从中受益。
本研究旨在获得关于 OCA 对 FGF19、其他胆汁酸代谢标志物和包括腹泻在内的患者症状影响的初步数据。 这些是早期的 II 期概念研究证明。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
35
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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London、英国、W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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London、英国、W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 80年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准 18 - 80 岁在 Hammersmith 和 Charing Cross 医院的常规胃肠门诊就诊的患有慢性腹泻的患者，定义为平均每天至少 3 次 Bristol 粪便 6 型或 7 型，持续至少 3 个月. 以前的常规 SeHCAT 测试以确定是否存在胆汁酸腹泻 (BAD)，除非有 TI 疾病/切除的证据。 BAD 将定义为 SeHCAT 7 天保留低于 15% 或存在 TI 疾病/切除的腹泻。 由于回肠切除术或克罗恩氏病，研究对象将被分组为患有继发性 BAD，或没有明显原因的原发性 BAD。 第三，有慢性腹泻但 SeHCAT 保留正常（大于 15%）的对照组。
女性患者必须绝经后、手术绝育，或者如果是绝经前，准备在试验期间和最后一次 OCA 给药后 15 天内使用≥ 1 种有效（≤ 1% 失败率）的避孕方法。 有育龄女性伴侣的男性受试者必须使用≥ 1 种有效的避孕方法。 有效的避孕方法被认为是： 1. 确定使用口服、注射或植入的激素避孕方法。 2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。 3. 屏障避孕方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽），带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂。 4. 男性绝育（有适当的输精管结扎术后射精中没有精子的文件）。 5. 真正的禁欲：当这符合受试者喜欢的和通常的生活方式时。
排除标准
- 患有导致腹泻的其他诊断的患者，包括结直肠肿瘤、溃疡性结肠炎、乳糜泻、慢性胰腺炎、药物性腹泻或活动性感染。
- 未通过标准临床评估进行调查以排除这些疾病的患者。
- 在第一次服用 OCA 之前用胆汁酸螯合剂（考来烯胺、考来替泊、考来维仑）治疗 2 周。 洛哌丁胺最多可分次使用 16 毫克/天。
- 既往胆道手术，不包括胆囊切除术。
- 胆红素、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）或碱性磷酸酶异常1次以上。
- 慢性肝病
- 慢性肾病
- 预期寿命可能不足 5 年的活动性严重疾病
- 筛选前一年的活性物质滥用，包括吸入或注射药物
- 对奥贝胆酸过敏。
- 怀孕，计划怀孕，怀孕的可能性和不愿意在试验期间使用有效的避孕措施，母乳喂养。 将通过尿液 β-hCG 妊娠试验评估妊娠。
- 在随机分组前 30 天内参与新药研究试验
- 研究者认为会妨碍依从性或阻碍研究完成的任何其他情况
- 未能给予知情同意
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：初级坏
定义为 SeHCAT
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第 -14 天至第 0 天受试者将停止他们通常的腹泻药物治疗。
第 1 天至第 15 天奥贝胆酸 25mg 片剂将每天早上一次施用于受试者。
第 16 天到第 28 天可以重新开始正常的腹泻药物治疗。
其他名称：
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实验性的：二次坏
患有克罗恩病或回肠切除术
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第 -14 天至第 0 天受试者将停止他们通常的腹泻药物治疗。
第 1 天至第 15 天奥贝胆酸 25mg 片剂将每天早上一次施用于受试者。
第 16 天到第 28 天可以重新开始正常的腹泻药物治疗。
其他名称：
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实验性的：特发性腹泻控制
慢性腹泻且 SeHCAT >15% 且未进行克罗恩病或回肠切除术
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第 -14 天至第 0 天受试者将停止他们通常的腹泻药物治疗。
第 1 天至第 15 天奥贝胆酸 25mg 片剂将每天早上一次施用于受试者。
第 16 天到第 28 天可以重新开始正常的腹泻药物治疗。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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空腹 FGF19 的变化
大体时间：第 0 天，第 15 天
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主要结果指标是 3 组患者空腹血清成纤维细胞生长因子 (FGF19) 在 2 周内的变化：原发性胆汁酸腹泻、继发性胆汁酸腹泻和慢性腹泻但胆汁酸潴留正常的对照人群.
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第 0 天，第 15 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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FGF19 对 OCA 的非空腹反应的变化
大体时间：第 0 天，第 15 天
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OCA 给药后 6 小时内 FGF19 动态响应的变化；在 15 天的 OCA 测试期开始和结束时。
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第 0 天，第 15 天
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空腹时 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one 的变化
大体时间：第 0 天，第 15 天
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OCA 给药 15 天前后空腹 7α-hydroxy-4-cholesten-3-one 的变化。
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第 0 天，第 15 天
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血清总胆汁酸的变化。
大体时间：第 0 天，第 15 天
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OCA 给药后 15 天 OCA 期前后 6 小时内总胆汁酸的动态变化。
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第 0 天，第 15 天
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大便频率的变化
大体时间：第 2 周、第 4 周
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第 2 周（基线）和第 4 周（治疗第 2 周）之间每周报告的大便次数的变化
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第 2 周、第 4 周
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平均大便形态的变化
大体时间：第 2 周、第 4 周
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在第 2 周（基线）和第 4 周（治疗第 2 周）之间使用布里斯托尔大便量表（分数范围 1 至 7）每周报告的平均大便形状变化。
高分是较差的结果（7 = 液体粪便）。
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第 2 周、第 4 周
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大便指数的变化
大体时间：第 2 周、第 4 周
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在第 2 周（基线）和第 4 周（治疗第 2 周）之间每周计算的指数变化。 指数计算为（[每周排便频率 x 平均布里斯托尔大便量表评分] = 洛哌丁胺使用 [每周 mg x 3]）。 单项得分从 25 到 1095 不等，得分越高越差。 |
第 2 周、第 4 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Julian RF Walters, MBBS MA FRCP、Imperial College London
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Oct;30(7):707-17. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x. Epub 2009 Jun 30.
- Hofmann AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy. Gastroenterology. 1967 Apr;52(4):752-7. No abstract available.
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1189-94. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.024. Epub 2009 May 6.
- Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1151-4. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.026. Epub 2009 Aug 7. No abstract available.
- Oelkers P, Kirby LC, Heubi JE, Dawson PA. Primary bile acid malabsorption caused by mutations in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene (SLC10A2). J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1880-7. doi: 10.1172/JCI119355.
- Montagnani M, Love MW, Rossel P, Dawson PA, Qvist P. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand J Gastroenterol. 2001 Oct;36(10):1077-80. doi: 10.1080/003655201750422693.
- Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, Hull MV, Lustig KD, Mangelsdorf DJ, Shan B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5. doi: 10.1126/science.284.5418.1362.
- Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, Luo G, Jones SA, Goodwin B, Richardson JA, Gerard RD, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005 Oct;2(4):217-25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001.
- Lundasen T, Galman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01731.x. Erratum In: J Intern Med. 2008 Apr;263(4):459.
- Brydon WG, Nyhlin H, Eastwood MA, Merrick MV. Serum 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one and selenohomocholyltaurine (SeHCAT) whole body retention in the assessment of bile acid induced diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Feb;8(2):117-23. doi: 10.1097/00042737-199602000-00005.
- Johnston I, Nolan J, Pattni SS, Walters JR. New insights into bile acid malabsorption. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):418-25. doi: 10.1007/s11894-011-0219-3.
- Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):54-64. doi: 10.1111/apt.12999. Epub 2014 Oct 20.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2012年4月1日
初级完成 (实际的)
2014年1月1日
研究完成 (实际的)
2014年2月1日
研究注册日期
首次提交
2012年4月23日
首先提交符合 QC 标准的
2012年4月24日
首次发布 (估计)
2012年4月25日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2023年3月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年3月8日
最后验证
2023年3月1日
更多信息
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奥贝胆酸的临床试验
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Gladwin, Mark, MDNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); Complexa, Inc.终止
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University of Colorado, DenverNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI); National Institutes of Health (NIH)招聘中
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University College, LondonImperial College London; Cancer Research UK; National Cancer Imaging Translational Accelerator招聘中