胆汁酸下痢におけるオベチコール酸 (OBADIAH1)
胆汁酸下痢症患者におけるオベチコール酸治療：メカニズム、安全性および症状反応に関する非盲検パイロット研究。
調査の概要
詳細な説明
胆汁酸下痢症 (BAD) は、あまり認識されていませんが、慢性的な水様性下痢の一般的な状態です。 BADは、胆汁酸の再吸収および腸肝循環に影響を与える回腸疾患（胆汁酸吸収不良）に続発する場合もあれば、特発性の原発性BAD（PBAD）である場合もあります。 2009 年に発表された研究では、原発性 BAD のこの症候群を説明する新しいメカニズムを説明しました。
ホルモンの線維芽細胞増殖因子 19 (FGF19) の血中レベルは、一次および二次 BAD で低下し、胆汁酸合成のフィードバック阻害が損なわれ、糞便中の胆汁酸が過剰になり、結腸分泌を刺激して下痢を引き起こします。 FGF19 は回腸で合成され、豊富な天然胆汁酸であるケノデオキシコール酸などのファルネソイド X 受容体 (FXR) アゴニストによって転写が著しく誘導されることを示しました。 より強力な FXR アゴニストは、この状態の論理的な診断および治療薬であり、ケノデオキシコール酸よりも 100 倍強力なオベチコール酸 (OCA) が最近開発されました。 原発性胆汁性肝硬変および比較的一般的な副作用が便秘であった非アルコール性脂肪性肝炎の第II相研究で使用されています.
FGF19がこれらの状態で刺激できるかどうかを判断するために、一次および二次BADの患者におけるOCAの効果を調査することを目的としています。 これらの反応を、慢性下痢を患っているが BAD の証拠のない対照患者の反応と比較します。 BAD では、FGF19 レベルの欠陥が FXR 刺激に応答できないことが原因である可能性があります (特に、回腸切除後の二次 BAD で可能性が高い)。 原発性 BAD の患者は、FGF19 レベルの上昇に反応し、恩恵を受けることができる可能性があります。
この研究は、FGF19、胆汁酸代謝の他のマーカー、および下痢を含む患者の症状に対するOCAの効果に関するパイロットデータを取得することを目的としています。 これらは初期のフェーズ II であり、概念実証研究です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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London、イギリス、W12 0HS
- Hammersmith Hospital
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London、イギリス、W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準 ハマースミス病院およびチャリングクロス病院の定期的な消化器外来クリニックに通院している 18 ～ 80 歳の患者で、少なくとも 3 か月間、ブリストル便タイプ 6 または 7 の 1 日あたり少なくとも 3 回の平均便頻度として定義される慢性下痢症. TI病/切除の証拠がない限り、胆汁酸下痢症（BAD）の有無を確認するための以前の定期的なSeHCAT検査。 BAD は、15% 未満の SeHCAT の 7 日間保持、または TI 疾患/切除の存在下での下痢として定義されます。 研究対象は、回腸切除またはクローン病による二次ＢＡＤ、または明白な原因のない一次ＢＡＤを有するものとしてグループ化される。 3 番目の対照群は、慢性下痢症ですが、SeHCAT 保持は正常です (15% 以上)。
女性患者は、閉経後、外科的に無菌であるか、または閉経前の場合は、試験中およびOCAの最終投与後15日間、1つ以上の効果的な避妊法（失敗率1％以下）を使用する準備ができている必要があります。 -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性被験者は、1つ以上の効果的な避妊方法を使用する必要があります。 効果的な避妊方法は次のとおりと見なされます。 2. 子宮内避妊器具 (IUD) または子宮内システム (IUS) の配置。 3. バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を使用したコンドームまたは密閉キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ)。 4. 男性の不妊手術（精管切除後に精液中に精子が存在しないことを示す適切な文書を添付）。 5. 真の禁欲: 対象者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。
除外基準
- -結腸直腸腫瘍、潰瘍性大腸炎、セリアック病、慢性膵炎、薬物誘発性下痢または活動性感染症を含む、下痢につながる他の診断を受けた患者。
- -これらの障害を除外するための標準的な臨床評価によって調査されていない患者。
- OCAの初回投与前の2週間の胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）による治療。 ロペラミドの使用は、分割用量で 16mg/日まで許可されます。
- -胆嚢摘出術を除く、以前の胆道手術。
- ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、またはアルカリホスファターゼの異常が2回以上。
- 慢性肝疾患
- 慢性腎臓病
- -平均余命が5年未満の可能性が高い、活動的で深刻な医学的疾患
- -スクリーニングの1年前の吸入または注射薬を含む積極的な薬物乱用
- オベチコール酸に対するアレルギー。
- 妊娠、計画された妊娠、妊娠の可能性、および試験中の効果的な避妊の使用への不本意、授乳。 妊娠は、尿中β-hCG妊娠検査で評価されます。
- -無作為化前の30日間の新薬治験への参加
- -調査員の意見では、コンプライアンスを妨げる、または調査の完了を妨げるその他の状態
- インフォームドコンセントの不履行
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：プライマリ BAD
SeHCAT として定義
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-14日目から0日目の被験者は、通常の下痢薬を中止します。
1 日目から 15 日目 オベチコール酸 25mg 錠剤を 1 日 1 回、朝に被験者に投与します。
16 日目から 28 日目までは、通常の下痢止め薬を再開することができます。
他の名前：
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実験的：二次不良
クローン病または回腸切除を伴う
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-14日目から0日目の被験者は、通常の下痢薬を中止します。
1 日目から 15 日目 オベチコール酸 25mg 錠剤を 1 日 1 回、朝に被験者に投与します。
16 日目から 28 日目までは、通常の下痢止め薬を再開することができます。
他の名前：
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実験的：特発性下痢のコントロール
SeHCAT が 15% を超える慢性下痢症で、クローン病または回腸切除を行っていない
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-14日目から0日目の被験者は、通常の下痢薬を中止します。
1 日目から 15 日目 オベチコール酸 25mg 錠剤を 1 日 1 回、朝に被験者に投与します。
16 日目から 28 日目までは、通常の下痢止め薬を再開することができます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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絶食時の変化 FGF19
時間枠：0日目、15日目
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主要評価項目は、次の 3 つの患者グループにおける空腹時血清線維芽細胞増殖因子 (FGF19) の 2 週間にわたる変化です: 原発性胆汁酸下痢症、続発性胆汁酸下痢症、および慢性下痢患者の対照集団であるが胆汁酸保持は正常.
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0日目、15日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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OCAに対するFGF19の非絶食応答の変化
時間枠：0日目、15日目
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OCA投与後6時間でのFGF19の動的応答の変化。 15 日間の OCA テスト期間の開始時と終了時。
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0日目、15日目
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空腹時の変化 7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン
時間枠：0日目、15日目
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OCAの15日間の投与前後の空腹時7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オンの変化。
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0日目、15日目
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血清総胆汁酸の変化。
時間枠：0日目、15日目
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15日間のOCA期間前後のOCA投与後の6時間にわたる総胆汁酸の動的変化。
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0日目、15日目
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排便頻度の変化
時間枠：2週目、4週目
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2週目（ベースライン）と4週目（治療の2週目）の間で報告された1週間あたりの便エピソードの総数の変化
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2週目、4週目
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平均便形態の変化
時間枠：2週目、4週目
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Bristol Stool Form Scale (スコア 1 ～ 7 の範囲) を使用して、2 週目 (ベースライン) から 4 週目 (治療の 2 週目) の間で週ごとに報告される平均便形態の変化。
高得点は悪い結果です (7 = 液状便)。
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2週目、4週目
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便指数の変化
時間枠：2週目、4週目
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2 週目 (ベースライン) から 4 週目 (治療の 2 週目) までの週単位で計算された指数の変化。 ([毎週の排便頻度 x 平均ブリストル便形態スケール スコア] = ロペラミドの使用 [毎週の mg x 3]) として計算された指数。 個々のスコアは 25 ～ 1095 の範囲で、スコアが高いほど最悪です。 |
2週目、4週目
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Julian RF Walters, MBBS MA FRCP、Imperial College London
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Oct;30(7):707-17. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x. Epub 2009 Jun 30.
- Hofmann AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy. Gastroenterology. 1967 Apr;52(4):752-7. No abstract available.
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1189-94. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.024. Epub 2009 May 6.
- Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1151-4. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.026. Epub 2009 Aug 7. No abstract available.
- Oelkers P, Kirby LC, Heubi JE, Dawson PA. Primary bile acid malabsorption caused by mutations in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene (SLC10A2). J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1880-7. doi: 10.1172/JCI119355.
- Montagnani M, Love MW, Rossel P, Dawson PA, Qvist P. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand J Gastroenterol. 2001 Oct;36(10):1077-80. doi: 10.1080/003655201750422693.
- Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, Hull MV, Lustig KD, Mangelsdorf DJ, Shan B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5. doi: 10.1126/science.284.5418.1362.
- Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, Luo G, Jones SA, Goodwin B, Richardson JA, Gerard RD, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005 Oct;2(4):217-25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001.
- Lundasen T, Galman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01731.x. Erratum In: J Intern Med. 2008 Apr;263(4):459.
- Brydon WG, Nyhlin H, Eastwood MA, Merrick MV. Serum 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one and selenohomocholyltaurine (SeHCAT) whole body retention in the assessment of bile acid induced diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Feb;8(2):117-23. doi: 10.1097/00042737-199602000-00005.
- Johnston I, Nolan J, Pattni SS, Walters JR. New insights into bile acid malabsorption. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):418-25. doi: 10.1007/s11894-011-0219-3.
- Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):54-64. doi: 10.1111/apt.12999. Epub 2014 Oct 20.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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オベチコール酸の臨床試験
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michal roll募集外科的切除 | この研究の目的は、光線力学療法の有効性を評価することです。 | 術後のデスモイド腫瘍患者の臨床転帰に対する補助療法イスラエル
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Massachusetts General HospitalStand Up To Cancer募集
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Roswell Park Cancer InstituteAIM ImmunoTech Inc.完了エストロゲン受容体陰性 | HER2/Neu陰性 | プロゲステロン受容体陰性 | トリプルネガティブ乳がん | 解剖学的ステージ IV 乳がん AJCCアメリカ