Obetikolihappo sappihapporipulissa (OBADIAH1)
Obetikolihappohoito potilailla, joilla on sappihapporipuli: avoin pilottitutkimus mekanismeista, turvallisuudesta ja oirevasteesta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Sappihapporipuli (BAD) on alitunnustettu, mutta yleinen kroonisen vetisen ripulin sairaus. BAD voi olla sekundaarinen sykkyräsuolen sairauden vuoksi, joka vaikuttaa sappihappojen reabsorptioon ja enterohepaattiseen verenkiertoon (sappihapon imeytymishäiriö) tai se voi olla idiopaattinen, primaarinen BAD (PBAD). Vuonna 2009 julkaistussa työssä kuvailimme uutta mekanismia tämän primaarisen BAD:n oireyhtymän selittämiseksi.
Hormonin fibroblastikasvutekijä 19 (FGF19) tasot veressä vähenevät primaarisessa ja sekundaarisessa BAD:ssa, mikä aiheuttaa heikentynyttä sappihapposynteesin estoa, mikä johtaa ylimääräiseen ulosteen sappihappoihin, jotka sitten aiheuttavat ripulia stimuloimalla paksusuolen eritystä. FGF19 syntetisoituu sykkyräsuolessa, ja olemme osoittaneet, että farnesoidi X -reseptorin (FXR) agonistit, kuten kenodeoksikoolihappo, runsas luonnollinen sappihappo, indusoivat transkriptiota merkittävästi. Tehokkaammat FXR-agonistit ovat loogisia diagnostisia ja terapeuttisia aineita tähän sairauteen, ja äskettäin on kehitetty obetikolihappo (OCA), joka on 100 kertaa tehokkaampi kuin kenodeoksikoolihappo. Sitä on käytetty vaiheen II tutkimuksissa primaarisessa sappikirroosissa ja alkoholittomassa steatohepatiitissa, joissa suhteellisen yleinen sivuvaikutus oli ummetus.
Pyrimme tutkimaan OCA:n vaikutuksia potilailla, joilla on primaarinen ja sekundaarinen BAD, jotta voidaan määrittää, voidaanko FGF19:ää stimuloida näissä olosuhteissa. Vertaamme näitä vasteita kontrollipotilaiden, joilla on krooninen ripuli, mutta joilla ei ole todisteita huonosta ripulista, vastaaviin. BAD:ssa on mahdollista, että FGF19-tasojen vika johtuu kyvyttömyydestä reagoida FXR-stimulaatioon (erityisen todennäköistä sekundaarisessa BAD:ssa ileaalisen resektion jälkeen). Potilaat, joilla on primaarinen BAD, saattavat pystyä reagoimaan ja hyötymään FGF19-tasojen noususta.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on saada pilottitietoa OCA:n vaikutuksista FGF19:ään, muihin sappihappoaineenvaihdunnan markkereihin ja potilaan oireisiin, mukaan lukien ripuli. Nämä ovat varhaisen vaiheen II, todisteita konseptitutkimuksista.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, W12 0HS
- Hammersmith Hospital
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, W12 0HS
- Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällytämiskriteerit 18–80-vuotiaat potilaat, jotka käyvät Hammersmith and Charing Crossin sairaaloiden ruuansulatuskanavan poliklinikoilla kroonista ripulia, joka määritellään keskimääräiseksi ulostetiheydeksi vähintään kolme kertaa päivässä, Bristolin ulosteen tyyppiä 6 tai 7, vähintään 3 kuukauden ajan. . Aiempi rutiini SeHCAT-testi sappihapporipulin (BAD) olemassaolon tai puuttumisen toteamiseksi, ellei ole näyttöä TI-sairaudesta/resektiosta. BAD määritellään alle 15 %:n SeHCAT:n 7 päivän retentioksi tai ripuliksi TI-sairauden/resektion yhteydessä. Tutkimuskohteet ryhmitellään sellaisiksi, joilla on sekundaarinen BAD, joka johtuu sykkyräsuolen resektiosta tai Crohnin taudista, tai primaarinen BAD ilman selvää syytä. Kolmas, kontrolliryhmä, jolla oli krooninen ripuli, mutta normaali SeHCAT-retentio (yli 15 %).
Naispotilaiden on oltava postmenopausaalisia, kirurgisesti steriilejä, tai jos premenopausaalisilla potilailla, heidän on oltava valmiita käyttämään ≥ 1 tehokasta (≤ 1 % epäonnistumisprosentti) ehkäisymenetelmää tutkimuksen aikana ja 15 päivän ajan viimeisen OCA-annoksen jälkeen. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on käytettävä ≥ yhtä tehokasta ehkäisymenetelmää. Tehokkaiksi ehkäisymenetelmiksi katsotaan: 1. Hormonaalisten ehkäisymenetelmien vakiintunut käyttö suun kautta, injektiolla tai implantoidulla ehkäisymenetelmällä. 2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen. 3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa. 4. Miesten sterilointi (asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). 5. Todellinen pidättyvyys: Kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa.
Poissulkemiskriteerit
- Potilaat, joilla on muita diagnooseja, jotka johtavat ripuliin, mukaan lukien paksusuolen neoplasia, haavainen paksusuolitulehdus, keliakia, krooninen haimatulehdus, lääkkeiden aiheuttama ripuli tai aktiivinen infektio.
- Potilaat, joita ei ole tutkittu tavanomaisilla kliinisillä arvioinneilla näiden häiriöiden poissulkemiseksi.
- Hoito sappihappoja sitovilla aineilla (kolestyramiini, kolestipoli, kolesevelaami) 2 viikon ajan ennen ensimmäistä OCA-annosta. Loperamidin käyttö sallitaan enintään 16 mg/d jaettuna annoksina.
- Aiempi sappileikkaus, lukuun ottamatta kolekystektomiaa.
- Epänormaali bilirubiini, alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alkalinen fosfataasi useammin kuin kerran.
- Krooninen maksasairaus
- Krooninen munuaissairaus
- Aktiivinen, vakava sairaus, jonka todennäköinen elinajanodote on alle 5 vuotta
- Vaikuttavien aineiden väärinkäyttö, mukaan lukien inhaloidut tai injektiolääkkeet seulontaa edeltävänä vuonna
- Allergia obetikolihapolle.
- Raskaus, suunniteltu raskaus, raskauden mahdollisuus ja haluttomuus käyttää tehokasta ehkäisyä kokeen aikana, imetys. Raskaus arvioidaan virtsan β-hCG-raskaustestillä.
- Osallistuminen tutkivaan uuden lääkkeen tutkimukseen 30 päivää ennen satunnaistamista
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan mielestä estäisi tutkimuksen noudattamisen tai estäisi tutkimuksen loppuun saattamista
- Tietoisen suostumuksen jättäminen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ensisijainen HUONO
Määritelty SeHCAT:ksi
|
Päivästä -14 päivään 0 koehenkilöt lopettavat tavanomaisen ripulilääkityksensä.
Päivä 1–15 Obetikolihappoa 25 mg tablettia annetaan koehenkilöille kerran päivässä aamulla.
Päivinä 16–28 normaali ripulilääkitys voidaan aloittaa uudelleen.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Toissijainen HUONO
Crohnin taudin tai ileaalisen resektion kanssa
|
Päivästä -14 päivään 0 koehenkilöt lopettavat tavanomaisen ripulilääkityksensä.
Päivä 1–15 Obetikolihappoa 25 mg tablettia annetaan koehenkilöille kerran päivässä aamulla.
Päivinä 16–28 normaali ripulilääkitys voidaan aloittaa uudelleen.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Idiopaattisen ripulin hallinta
Krooninen ripuli, jossa SeHCAT on yli 15 % ja ei Crohnin tai ileaalin resektiota
|
Päivästä -14 päivään 0 koehenkilöt lopettavat tavanomaisen ripulilääkityksensä.
Päivä 1–15 Obetikolihappoa 25 mg tablettia annetaan koehenkilöille kerran päivässä aamulla.
Päivinä 16–28 normaali ripulilääkitys voidaan aloittaa uudelleen.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset paasto-FGF:ssä19
Aikaikkuna: Päivä 0, päivä 15
|
Ensisijainen tulosmitta on seerumin fibroblastikasvutekijän (FGF19) paastotekijän muutos 2 viikon aikana 3 potilasryhmässä: primaarinen sappihapporipuli, sekundaarinen sappihapporipuli ja kontrollipopulaatio potilaista, joilla on krooninen ripuli, mutta joilla on normaali sappihapon kertyminen. .
|
Päivä 0, päivä 15
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset FGF19:n ei-paastovasteessa OCA:han
Aikaikkuna: Päivä 0, päivä 15
|
Muutos FGF19:n dynaamisessa vasteessa 6 tunnissa OCA:n antamisen jälkeen; 15 päivän OCA-testijakson alussa ja lopussa.
|
Päivä 0, päivä 15
|
|
Muutokset paasto-7α-hydroksi-4-kolesten-3-onissa
Aikaikkuna: Päivä 0, päivä 15
|
Muutos paasto-7α-hydroksi-4-kolesten-3-onissa ennen ja jälkeen 15 päivän OCA:n annon.
|
Päivä 0, päivä 15
|
|
Seerumin kokonaissappihappojen muutokset.
Aikaikkuna: Päivä 0, päivä 15
|
Sappihappojen kokonaismäärän dynaamiset muutokset 6 tunnin aikana OCA:n antamisen jälkeen ennen ja jälkeen 15 päivän OCA-jakson.
|
Päivä 0, päivä 15
|
|
Muutokset ulosteiden tiheydessä
Aikaikkuna: Viikko 2, viikko 4
|
Muutos viikoittain raportoitujen ulosteiden kokonaismäärässä viikon 2 (perustilanne) ja viikon 4 (hoidon viikko 2) välillä
|
Viikko 2, viikko 4
|
|
Muutokset keskimääräisessä ulosteen muodossa
Aikaikkuna: Viikko 2, viikko 4
|
Muutos keskimääräisessä ulostemuodossa viikossa viikon 2 (perustaso) ja viikon 4 (hoidon viikko 2) välillä käyttäen Bristolin ulosteen muoto-asteikkoa (pistemäärät 1–7).
Korkeat pisteet ovat huonompi tulos (7 = nestemäinen uloste).
|
Viikko 2, viikko 4
|
|
Muutos ulosteindeksissä
Aikaikkuna: Viikko 2, viikko 4
|
Muutos indeksissä, joka lasketaan viikoittain viikon 2 (perustaso) ja viikon 4 (hoitoviikko 2) välillä. Indeksi laskettu seuraavasti: ([viikoittainen ulostetiheys x keskimääräinen Bristolin ulosteen muoto-asteikon pistemäärä] = Loperamidin käyttö [viikoittainen mg x 3]). Yksilölliset pisteet vaihtelivat välillä 25–1095, ja korkeammat pisteet olivat huonoimpia. |
Viikko 2, viikko 4
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Julian RF Walters, MBBS MA FRCP, Imperial College London
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Wedlake L, A'Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Oct;30(7):707-17. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04081.x. Epub 2009 Jun 30.
- Hofmann AF. The syndrome of ileal disease and the broken enterohepatic circulation: cholerheic enteropathy. Gastroenterology. 1967 Apr;52(4):752-7. No abstract available.
- Walters JR, Tasleem AM, Omer OS, Brydon WG, Dew T, le Roux CW. A new mechanism for bile acid diarrhea: defective feedback inhibition of bile acid biosynthesis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1189-94. doi: 10.1016/j.cgh.2009.04.024. Epub 2009 May 6.
- Hofmann AF, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Chronic diarrhea due to excessive bile acid synthesis and not defective ileal transport: a new syndrome of defective fibroblast growth factor 19 release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009 Nov;7(11):1151-4. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.026. Epub 2009 Aug 7. No abstract available.
- Oelkers P, Kirby LC, Heubi JE, Dawson PA. Primary bile acid malabsorption caused by mutations in the ileal sodium-dependent bile acid transporter gene (SLC10A2). J Clin Invest. 1997 Apr 15;99(8):1880-7. doi: 10.1172/JCI119355.
- Montagnani M, Love MW, Rossel P, Dawson PA, Qvist P. Absence of dysfunctional ileal sodium-bile acid cotransporter gene mutations in patients with adult-onset idiopathic bile acid malabsorption. Scand J Gastroenterol. 2001 Oct;36(10):1077-80. doi: 10.1080/003655201750422693.
- Makishima M, Okamoto AY, Repa JJ, Tu H, Learned RM, Luk A, Hull MV, Lustig KD, Mangelsdorf DJ, Shan B. Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science. 1999 May 21;284(5418):1362-5. doi: 10.1126/science.284.5418.1362.
- Inagaki T, Choi M, Moschetta A, Peng L, Cummins CL, McDonald JG, Luo G, Jones SA, Goodwin B, Richardson JA, Gerard RD, Repa JJ, Mangelsdorf DJ, Kliewer SA. Fibroblast growth factor 15 functions as an enterohepatic signal to regulate bile acid homeostasis. Cell Metab. 2005 Oct;2(4):217-25. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.001.
- Lundasen T, Galman C, Angelin B, Rudling M. Circulating intestinal fibroblast growth factor 19 has a pronounced diurnal variation and modulates hepatic bile acid synthesis in man. J Intern Med. 2006 Dec;260(6):530-6. doi: 10.1111/j.1365-2796.2006.01731.x. Erratum In: J Intern Med. 2008 Apr;263(4):459.
- Brydon WG, Nyhlin H, Eastwood MA, Merrick MV. Serum 7 alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one and selenohomocholyltaurine (SeHCAT) whole body retention in the assessment of bile acid induced diarrhoea. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996 Feb;8(2):117-23. doi: 10.1097/00042737-199602000-00005.
- Johnston I, Nolan J, Pattni SS, Walters JR. New insights into bile acid malabsorption. Curr Gastroenterol Rep. 2011 Oct;13(5):418-25. doi: 10.1007/s11894-011-0219-3.
- Walters JR, Johnston IM, Nolan JD, Vassie C, Pruzanski ME, Shapiro DA. The response of patients with bile acid diarrhoea to the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jan;41(1):54-64. doi: 10.1111/apt.12999. Epub 2014 Oct 20.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CRO1909
- 2011-003777-28 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .