Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Obetikolsyra vid gallsyradiarré (OBADIAH1)

8 mars 2023 uppdaterad av: Imperial College Healthcare NHS Trust

Obetikolsyrabehandling hos patienter med gallsyradiarré: en öppen pilotstudie av mekanismer, säkerhet och symtomrespons.

Utredarna föreslår att man ska utveckla studier av obetikolsyra (OCA) hos patienter med gallsyradiarré. OCA är en semisyntetisk gallsyra, även känd som 6αetylkenodeoxicholsyra eller INT747, och är en potent farnesoid X-receptor (FXR) agonist. Preliminära data tyder på att patienter med gallsyradiarré har nedsatt produktion av ilealhormonet Fibroblast Growth Factor 19 (FGF19). FGF19 stimuleras av FXR-agonister och reglerar gallsyrasyntesen. Denna studie är en pilotstudie, proof-of-concept, öppen studie för att undersöka om OCA kan stimulera FGF19 hos patienter med gallsyradiarré för att ge en säker och effektiv behandling.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Gallsyradiarré (BAD) är ett underkänt men vanligt tillstånd av kronisk vattnig diarré. BAD kan vara sekundärt till ileal sjukdom som påverkar reabsorptionen och den enterohepatiska cirkulationen av gallsyror (galsyramalabsorption) eller kan vara en idiopatisk, primär BAD (PBAD). I ett arbete som publicerades 2009 beskrev vi en ny mekanism för att förklara detta syndrom av primär BAD.

Blodnivåerna av hormonet fibroblasttillväxtfaktor 19 (FGF19) reduceras i primär och sekundär BAD, vilket ger en försämrad återkopplingshämning av gallsyrasyntesen, vilket leder till överskott av fekala gallsyror, som sedan producerar diarré genom att stimulera kolonsekretion. FGF19 syntetiseras i ileum och vi har visat att transkription markant induceras av farnesoid X-receptor(FXR)-agonister såsom chenodeoxicholsyra, en riklig naturlig gallsyra. Mer potenta FXR-agonister är logiska diagnostiska och terapeutiska medel för detta tillstånd, och obetikolsyra (OCA), som är 100 gånger mer potent än chenodeoxicholsyra, har nyligen utvecklats. Det har använts i fas II-studier vid primär biliär cirros och vid alkoholfri steatohepatit där en relativt vanlig biverkning var förstoppning.

Vi syftar till att undersöka effekterna av OCA hos patienter med primär och sekundär BAD för att avgöra om FGF19 kan stimuleras under dessa tillstånd. Vi kommer att jämföra dessa svar med de hos kontrollpatienter med kronisk diarré men utan tecken på BAD. Det är möjligt i BAD att defekten i FGF19-nivåer beror på en oförmåga att svara på FXR-stimulering (särskilt troligt vid sekundär BAD efter ileal resektion). Patienter med primär BAD kanske kan svara och dra nytta av en ökning av FGF19-nivåerna.

Denna studie syftar till att få pilotdata om effekterna av OCA på FGF19, andra markörer för gallsyrametabolism och patientsymptom inklusive diarré. Dessa är tidiga fas II, proof of concept-studier.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

35

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Storbritannien
      • London, Storbritannien, W12 0HS
        • Hammersmith Hospital
      • London, Storbritannien, W12 0HS
        • Hammersmith Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år till 80 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier Patienter i åldern 18-80 år som besöker rutinmässiga gastrointestinala polikliniker vid Hammersmith och Charing Cross sjukhus med kronisk diarré, definierad som en genomsnittlig avföringsfrekvens på minst tre per dag, av Bristol Stool Type 6 eller 7, under minst 3 månader . Tidigare rutinmässig SeHCAT-testning för att fastställa närvaro eller frånvaro av gallsyradiarré (BAD) om det inte finns tecken på TI-sjukdom/resektion. BAD kommer att definieras som SeHCAT 7-dagars retention på mindre än 15 % eller diarré i närvaro av TI-sjukdom/resektion. Studiepersoner kommer att grupperas som med sekundär BAD, på grund av ileal resektion eller Crohns sjukdom, eller primär BAD, utan uppenbar orsak. Den tredje, kontrollgruppen som har kronisk diarré men med normal SeHCAT-retention (mer än 15%).

Kvinnliga patienter måste vara postmenopausala, kirurgiskt sterila eller, om de är premenopausala, vara beredda att använda ≥ 1 effektiv preventivmetod (≤ 1 % misslyckande) under prövningen och i 15 dagar efter den sista dosen av OCA. Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste använda ≥ 1 effektiv preventivmetod. Effektiva preventivmetoder anses vara: 1. Etablerad användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmedel. 2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). 3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium. 4. Sterilisering av män (med lämplig dokumentation efter vasektomi av frånvaro av spermier i ejakulatet). 5. Sann abstinens: När detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet.

Exklusions kriterier

  • Patienter med andra diagnoser som leder till diarré, inklusive kolorektal neoplasi, ulcerös kolit, celiaki, kronisk pankreatit, läkemedelsinducerad diarré eller aktiv infektion.
  • Patienter som inte har undersökts med vanliga kliniska bedömningar för att utesluta dessa störningar.
  • Behandling med gallsyrabindare (kolestyramin, kolestipol, kolesevelam) i 2 veckor före den första dosen av OCA. Användning av loperamid kommer att tillåtas upp till 16 mg/dag i uppdelade doser.
  • Tidigare gallkirurgi, exklusive kolecystektomi.
  • Onormalt bilirubin, alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) eller alkaliskt fosfatas vid mer än 1 tillfälle.
  • Kronisk leversjukdom
  • Kronisk njursjukdom
  • Aktiv, allvarlig medicinsk sjukdom med sannolik livslängd mindre än 5 år
  • Missbruk av aktiva substanser inklusive inhalations- eller injektionsläkemedel under året före screening
  • Allergi mot obetikolsyra.
  • Graviditet, planerad graviditet, risk för graviditet och ovilja att använda effektiv preventivmedel under försöket, amning. Graviditet kommer att bedömas med urinärt β-hCG graviditetstest.
  • Deltagande i en ny prövning av läkemedel under 30 dagar före randomisering
  • Varje annan förutsättning som, enligt utredarens uppfattning, skulle försvåra efterlevnaden eller försvåra slutförandet av studien
  • Underlåtenhet att ge informerat samtycke

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Primärt DÅLIGT
Definierat som SeHCAT
Läkemedel: Obetikolsyra
Dag -14 till dag 0 patienter kommer att sluta med sin vanliga diarrémedicinering. Dag 1 till dag 15 Obetikolsyra 25 mg tablett kommer att administreras till försökspersoner en gång dagligen på morgonen. Dag 16 till dag 28 normal diarrémedicinering kan återupptas.
Andra namn:
  • INT-747
  • 6 etylkenodeoxicholsyra
Experimentell: Sekundär DÅLIG
Med Crohns sjukdom eller ileal resektion
Läkemedel: Obetikolsyra
Dag -14 till dag 0 patienter kommer att sluta med sin vanliga diarrémedicinering. Dag 1 till dag 15 Obetikolsyra 25 mg tablett kommer att administreras till försökspersoner en gång dagligen på morgonen. Dag 16 till dag 28 normal diarrémedicinering kan återupptas.
Andra namn:
  • INT-747
  • 6 etylkenodeoxicholsyra
Experimentell: Idiopatisk diarrékontroll
Kronisk diarré med SeHCAT >15 % och ingen Crohns eller ileal resektion
Läkemedel: Obetikolsyra
Dag -14 till dag 0 patienter kommer att sluta med sin vanliga diarrémedicinering. Dag 1 till dag 15 Obetikolsyra 25 mg tablett kommer att administreras till försökspersoner en gång dagligen på morgonen. Dag 16 till dag 28 normal diarrémedicinering kan återupptas.
Andra namn:
  • INT-747
  • 6 etylkenodeoxicholsyra

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändringar i fasta FGF19
Tidsram: Dag 0, dag 15
Det primära utfallsmåttet är förändringen under 2 veckor i fastande serumfibroblasttillväxtfaktor (FGF19) hos tre grupper av patienter: primär gallsyradiarré, sekundär gallsyradiarré och en kontrollpopulation av patienter med kronisk diarré men med normal gallsyraretention .
Dag 0, dag 15

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Förändringar i icke-fastande svar av FGF19 till OCA
Tidsram: Dag 0, dag 15
Förändring i dynamiskt svar av FGF19 inom 6 timmar efter OCA-administrering; vid början och slutet av 15 dagars OCA-testperiod.
Dag 0, dag 15
Förändringar i fastande 7a-hydroxi-4-kolesten-3-on
Tidsram: Dag 0, dag 15
Förändring i fastande 7a-hydroxi-4-kolesten-3-on före och efter 15 dagars administrering av OCA.
Dag 0, dag 15
Förändringar i totala gallsyror i serum.
Tidsram: Dag 0, dag 15
Dynamiska förändringar av totala gallsyror under 6 timmars period efter OCA-administrering före och efter 15 dagars OCA-period.
Dag 0, dag 15
Förändringar i avföringsfrekvens
Tidsram: Vecka 2, Vecka 4
Förändring i det totala antalet avföringsepisoder som rapporterats per vecka mellan vecka 2 (baslinje) och vecka 4 (vecka 2 av behandlingen)
Vecka 2, Vecka 4
Förändringar i medel avföringsform
Tidsram: Vecka 2, Vecka 4
Förändring i genomsnittlig avföringsform rapporterad per vecka mellan vecka 2 (baslinje) och vecka 4 (vecka 2 av behandlingen) med hjälp av Bristol Stool Form Scale (intervall av poäng 1 till 7). Höga poäng är ett sämre resultat (7=flytande avföring).
Vecka 2, Vecka 4
Förändring i avföringsindex
Tidsram: Vecka 2, Vecka 4

Förändring av index beräknat på veckobasis, mellan vecka 2 (baslinje) och vecka 4 (vecka 2 av behandlingen).

Index beräknat som ([veckoavföringsfrekvens x medelvärde för Bristol Stool Form Scale-poäng] = Loperamidanvändning [veckovis mg x 3]).

Individuella poäng varierade från 25 till 1095, med högre poäng som sämst.
Vecka 2, Vecka 4

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Imperial College Healthcare NHS Trust

Utredare

  • Huvudutredare: Julian RF Walters, MBBS MA FRCP, Imperial College London

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 april 2012

Primärt slutförande (Faktisk)

1 januari 2014

Avslutad studie (Faktisk)

1 februari 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

23 april 2012

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

24 april 2012

Första postat (Uppskatta)

25 april 2012

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

10 mars 2023

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

8 mars 2023

Senast verifierad

1 mars 2023

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CRO1909
  • 2011-003777-28 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera