암 환자에서 플루오로피리미딘의 약리학 기반 투약 (FLOXTOX2)
2016년 1월 31일 업데이트: Markus Joerger, Cantonal Hospital of St. Gallen
진행성 대장암 환자의 플루오로피리미딘 치료 최적화를 위한 약리유전학 및 치료 약물 모니터링
플루오로피리미딘 5-플루오로우라실(5FU) 및 카페시타빈(Cp)은 가장 일반적으로 사용되는 항암제 중 하나입니다.
그러나 올바른 투약량과 소수의 환자가 치료 후 심각하고 때로는 치명적인 독성을 경험한다는 사실에 대해 많은 논란이 있습니다.
환자에게 심각한 독성을 유발하는 한 가지 중요한 요인은 5FU-이화 효소인 디하이드로피리미딘 데하이드로게나제(DPD)의 결핍입니다.
우리 그룹은 300명 이상의 스위스 암 환자에서 4개의 DPD 위험 대립 유전자를 확인했으며, 그 결과 5FU 또는 Cp에서 심각한 독성을 경험할 위험이 8배 증가했습니다.
5FU를 지속적으로 주입하는 환자에서 5FU의 AUC를 20-30 mg*h/L 사이로 유지하는 것이 치료 독성 및 활성 측면에서 유익하다는 데이터가 축적되어 있습니다.
이 연구에서 최소 1/4 DPD 위험 대립 유전자를 보유한 환자는 5FU 또는 Cp의 50% 용량 감소를 받게 되며 심각한 독성이 없는 경우 나중에 용량을 증가시킬 가능성이 있습니다.
또한 i.v.
5FU는 2일 연속 주입 종료 시 치료 약물 모니터링을 거치며, 20-30mg*h/L의 5FU AUC를 목표로 하는 후속 용량 조정이 진행됩니다.
1차 연구 목적은 심각한 치료 관련 독성 발생률을 연구 환자의 13%(과거 대조군)에서 5%로 줄이는 것입니다.
연구 개요
연구 유형
중재적
등록 (실제)
37
단계
- 4단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Bern, 스위스, 3010
- Inselspital
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St.Gallen, 스위스, 9007
- Cantonal Hospital
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 이상 (성인, OLDER_ADULT)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 세포학적 또는 조직학적으로 입증된 결장직장암, 전이성 또는 수술 불가능한 진행성 질환, 치료 요법이 적용되지 않는 진단
- RECIST v1.1에 따라 적어도 한 차원에서 ≥ 10mm(림프절의 경우 ≥ 15mm)로 측정할 수 있는 적어도 하나의 병변(조사 영역 외부)으로 정의되는 측정 가능한 질병
- 야생형 KRAS 또는 KRAS 돌연변이 종양
- 48시간 동안 연속 정맥 5FU("deGramont" 요법) 또는 경구 Cp의 단독 또는 다른 항암제(단클론 항체 또는 기타 분자 표적 약물 포함)와 병용하여 치료적 사용에 대한 적응증
- 적격 치료 요법에는 FOLFOX(FOLFOX 4, FOLFOX 6, 변형된 FOLFOX 6, FOLFOX 7), FOLFIRI, 5FU 또는 Cp 단일 화학요법("deGramont" 요법), XELOX, XELIRI, Capecitabine 단일 화학요법이 포함됩니다.
- 모든 요법은 베바시주맙 또는 세툭시맙과 같은 항-VEGF 또는 항-EGFR 표적 치료와 결합될 수 있습니다.
- 환자는 1차 전신 치료를 받습니다(이전 보조 화학요법은 허용됨, 이전 직장 방사선 화학요법은 연구 등록 >/= 연구 등록 1개월 전에 완료된 경우 허용됨).
- 시험 등록 전 서면 동의서
- 환자는 약리 유전학 및 약동학 샘플링 및 분석을 받을 의향이 있습니다.
- WHO 수행 상태 0 또는 1
- 18세 이상의 여성 또는 남성 환자
- 적절한 장기 기능(ANC, PLT, 빌리루빈 2xULN, 크레아티닌 청소율)
제외 기준:
- 시험 약물 또는 약물의 화합물에 대해 알려진 과민증
- 임산부 또는 모유 수유 중인 여성
- 뇌 및/또는 연수막 전이가 있는 환자는 스테로이드 치료가 필요하지 않는 한 자격이 있습니다.
- 종양 증상 또는 종양 합병증으로 인한 급격한 악화 위험
- 중증 또는 조절되지 않는 심혈관 질환(예: ACS, 심부전 NYHA III 또는 IV, 임상적으로 관련된 근육병증, 지난 12개월 이내의 심근경색 병력, 상당한 부정맥)
- 브리부딘, 소리부딘, 에닐루라실 5-클로로-2,4-디하이드록시피리딘을 포함한 가역적 또는 비가역적 DPD 억제제 또는 테오필린 및 테오브로민을 포함하여 면역분석을 방해하는 물질과의 동시 사용.
- 시험에 참여하는 환자의 능력을 손상시킬 수 있는 동시 중증 통제되지 않은 의학적 질병(조사관이 판단)
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 플루오로피리미딘 기반 화학요법
5FU/카페시타빈의 DPYD 유전자형 및 TDM 유도 투약
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각 샘플의 다중 증폭은 Mastercycler 플랫폼을 사용하여 24웰 플레이트의 개별 웰에서 수행됩니다.
템플릿 및 Platinum Taq Polymerase(Life Technologies, Carlsbad, California)를 분석물 특정 증폭 믹스(AutoGenomics Inc., Carlsbad, California)에 추가합니다.
증폭 후 플레이트를 Infinity 분석기(AutoGenomics Inc.)로 옮긴 다음 프라이머 확장 및 검출 프라이머를 Bio-FilmChip에 배열된 개별 올리고뉴클레오티드에 혼성화합니다.
혼성화 후 BioFilmChip은 Infiniti 광학 모듈에서 세척 및 스캔됩니다.
Autogenomics DPYD 분석은 4개의 위험 대립 유전자(IVS14+G>A, c.1679T>G, HapB3/c.1129-5923C>G 및 c.2846A>T)의 존재를 검출하는 데 사용됩니다.
반복 PK 혈장 샘플링은 5FU를 받는 모든 환자에서 수행됩니다.
매(2주) 치료 주기에서 5FU 정상 상태 혈장 농도의 분석을 위해 혈액을 정맥 천자로부터 하나의 5ml 헤파린 튜브 및 하나의 3ml EDTA 튜브로 채취합니다.
약물 주입 부위에서 PK 혈액을 채취하지 않도록 각별히 주의해야 합니다.
5FU의 경우 PK 샘플링은 매 치료 주기의 3일차에 계산된 5FU 펌프 종료 2시간 전에 수행됩니다.
mg•h/L 단위의 농도-시간 곡선 아래 면적으로 표현되는 정량적 5FU 노출은 5FU의 측정된 정상 상태 혈장 농도와 5FU 주입 기간으로부터 계산됩니다.
모든 환자에서 두 번째 및 후속 투여를 위한 5FU 용량은 20 ~ 30 mg•h/L 사이의 5FU AUC를 목표로 조정됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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미리 정의된 플루오로피리미딘 관련(지수) 독성
기간: 플루오로피리미딘 기반 치료 6주 후
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지표 독성은 다음과 같이 정의됩니다.
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플루오로피리미딘 기반 치료 6주 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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5-플루오로우라실의 혈장 농도 시간 곡선 아래 면적
기간: 8주에
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계획된 연속 약물 주입 종료 2시간 전에 측정한 5FU 정상 상태 혈장 농도에서 파생된 5FU의 AUC.
5FU 목표 AUC는 20-30 mg•h/L 범위 내에서 정의됩니다.
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8주에
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혈장 내 내인성 디히드로유라실/우라실 비율
기간: 각 치료 주기 시작 시
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5FU 또는 Cp의 PK 샘플링 시점에 분석되고 각 치료 주기에 대해 반복되는 내인성 UH2 대 U 비율.
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각 치료 주기 시작 시
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RECIST v.1.1에 따른 객관적 치료 반응(최상의 반응)
기간: 1차 치료 종료
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RECIST 기준 v1.1에 따른 객관적인 치료 반응이 모든 환자에서 평가됩니다.
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1차 치료 종료
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무진행 생존
기간: 질병 진행 또는 사망 시간
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연구 치료 시작과 질병 진행 또는 사망 사이의 시간 간격으로 정의됩니다.
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질병 진행 또는 사망 시간
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2012년 10월 1일
기본 완료 (실제)
2015년 11월 1일
연구 완료 (실제)
2015년 11월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2012년 7월 11일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2012년 7월 12일
처음 게시됨 (추정)
2012년 7월 16일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
2016년 2월 2일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2016년 1월 31일
마지막으로 확인됨
2016년 1월 1일
추가 정보
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